康 琦 胡嘉浩 孔凡心 何江江 楊 燕 唐 密 胡善聯(lián)*

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia,FH）是一種常染色體遺傳疾病，是由于低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor,LDLR）介導(dǎo)的LDL 在肝臟代謝有關(guān)的基因發(fā)生致病性突變所致。上述基因突變引起體內(nèi)膽固醇代謝障礙，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外膽固醇水平大幅提高。FH 一般分為雜合子型（heterozygote familial hypercholesterolemia,HeFH）與純合子型（homozygote familial hypercholesterolemia,HoFH），HeFH 患病率約為1/500，而HoFH 患病率很低，是一種罕見病[1]。FH 患者由于其出生就處于 高血清LDL-C 水平暴露狀態(tài)，兒童期可出現(xiàn)全身動脈粥樣硬化。HoFH 患者全身動脈粥樣硬化發(fā)生早，進(jìn)展快，可在兒童及青年期發(fā)生心絞痛、急性心肌梗死、猝死等心血管事件，冠心病發(fā)生率為正常人群100 倍，并于20～30 歲之前死亡[2]。

由于HoFH 患者數(shù)量極少，他們能夠獲得的支持和保障極其有限。而且，目前對大多數(shù)特定罕見病保障體系的研究還極其缺乏，以致缺乏對疾病背景信息的系統(tǒng)了解，這極大制約了罕見病各類研究和實(shí)踐工作的開展。因此，本研究旨在系統(tǒng)梳理和比較國內(nèi)外有關(guān)HoFH 的保障情況，從而為建立和完善我國HoFH 患者保障體系提供相關(guān)建議，同時為其他罕見病保障體系的國內(nèi)外梳理和比較研究提供參考借鑒。

1 資料與方法

以“純合型家族性高膽固醇血癥”或“純合子型家族性高膽固醇血癥”為主題詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)中檢索文獻(xiàn)；以“homozygous familial hypercholesterolemia”或“homozygote familial hypercholesterolemia”為主題詞在PubMed、Web of Science 中檢索文獻(xiàn)。同時，通過政府和社會機(jī)構(gòu)網(wǎng)站以及其他網(wǎng)絡(luò)資源檢索和收集資料。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）可獲得中文或英文全文的文獻(xiàn)；2）涉及HoFH 的基礎(chǔ)信息（流行病學(xué)調(diào)查、罕見病目錄收錄）、臨床服務(wù)（診斷標(biāo)準(zhǔn)、治 療指南、診療服務(wù)、篩查、注冊登記）、藥物保障（藥物上市、藥物支付）等內(nèi)容的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入排除情況如圖1所示。此外，本研究通過檢索國內(nèi)外藥品審評審批系統(tǒng)以明確HoFH 用藥的基本信息。

2 研究結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)信息

FH 的ICD-10 編碼為E78.0，ICD-11 編碼為5C80.00；HoFH 屬于FH，并沒有獨(dú)立編碼。HoFH在罕見病知識庫網(wǎng)站Orphanet 上的編碼為391665。

2.1.1 流行病學(xué)調(diào)查 關(guān)于HoFH 的流行病學(xué)調(diào)查非常稀缺。一般認(rèn)為HoFH 的患病率為1/100 萬，且特定地區(qū)的部分人種患病率偏高，如法裔加拿大人[3]、南非阿非利加人[4]等。Orphanet 上顯示HoFH的患病率為1～9/100 萬[5]。但一系列研究表明，HoFH的患病率可能比想象的更高，具體情況如表1所示。國內(nèi)僅有少量FH 的流行病學(xué)調(diào)查（如基于江蘇營養(yǎng)研究的數(shù)據(jù)顯示中國人群FH 患病率為0.28%，標(biāo)化后為0.18%[6]）和HoFH 的住院次數(shù)調(diào)查（基于全國96 家三甲醫(yī)院2014—2015年住院數(shù)據(jù)顯示共有1 714 例次HoFH 住院[7]），但并未獲得有關(guān)HoFH 的流行病學(xué)研究結(jié)果。在我國臺灣地區(qū)，常敏之教授開展的研究共計發(fā)現(xiàn)23 例HoFH 患者[8]，而據(jù)中國臺灣衛(wèi)生福利部健康署統(tǒng)計，自2000年2月施行罕見疾病防治及藥物法起，至2019年1月31日共發(fā)現(xiàn)50 例HoFH 患者[9]。

圖1 文獻(xiàn)納入和排除

2.1.2 罕見病范圍 許多發(fā)達(dá)國家已明確罕見病定義，并通過相關(guān)法律保障罕見病患者權(quán)益。如美國、歐盟等國家或地區(qū)均給出了罕見病的定義，HoFH 患病率很低，一般都在其罕見病定義范疇。有些國家在罕見病定義基礎(chǔ)上，進(jìn)一步制定了罕見病目錄，以明確需要管理和保障的具體罕見病。如日本將患病人數(shù)少于5 萬（或發(fā)病人數(shù)比例小于1/2500）的疾病定義為罕見病，并制定了罕見病目錄[14]，目前該目錄共包括15 類331 種疾病，HoFH 屬于其代謝系統(tǒng)類罕見病[15]。

我國主要采用目錄方式管理罕見病?！渡虾Ｊ兄饕币姴∶洠?016年版）》[16]是國內(nèi)第一個官方發(fā)布的罕見病目錄，該目錄共包含56 種罕見病，但并沒納入FH 或HoFH。2017年，罕見病發(fā)展中心這一社會組織發(fā)布了《中國罕見病參考名錄（修訂版）》[17]，該目錄共包含144 種罕見病，F(xiàn)H 被納入其中。2018年5月，國家衛(wèi)生健康委員會、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局等五部委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于公布第一批罕見病目錄的通知》（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2018〕10 號）[18]，該目錄共包含121 種疾病，HoFH 被納入其中。我國臺灣地區(qū)是較早制定罕見病與孤兒藥相關(guān)法律的地區(qū)，并將患病率在0.1‰以下的疾病或在特殊情況下經(jīng)衛(wèi)生署認(rèn)定并公告的疾病定義為罕見病[19-20]。其2017年罕見病認(rèn)定名單共包括15 類227 種罕見病。其中，HoFH（中文名為“同合子家族性高膽固醇血癥”）屬于其膽固醇及脂質(zhì)代謝異常類罕見病，編號為A8-01[21]。

2.2 臨床服務(wù)

2.2.1 診療依據(jù) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前國際上有關(guān)FH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，有多個標(biāo)準(zhǔn)在用[2]，有關(guān)HoFH的診斷標(biāo)準(zhǔn)則較少。歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（European Atherosclerosis Society,EAS）的FH 專家共識小組于2014年發(fā)布了《為臨床人員改進(jìn)HoFH檢查和臨床管理的新觀點(diǎn)和指南》[22]，其中給出了HoFH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在我國，國家衛(wèi)生健康委員會組織國家衛(wèi)生健康委罕見病診療與保障專家委員會辦公室（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）編制了《罕見病診療指南（2019年版）》，其中給出了HoFH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]。見表3。

診療指南：國際上，目前已有較多關(guān)于血脂異常和FH 的指南，其中不同程度都會涉及HoFH 的說明或管理。但是，專門針對HoFH 的指南較少，主要是EAS 的《為臨床人員改進(jìn)HoFH 檢查和臨床管理的新觀點(diǎn)和指南》，其中對HoFH 的患病率、發(fā)病機(jī)制、代謝特征、診斷、治療、展望及專家組建議進(jìn)行了系統(tǒng)闡述[22]。目前針對HoFH 的治療手段基本達(dá)成共識，包括健康生活方式、藥物、脂蛋白血漿清除、肝移植和其他手術(shù)治療。見表4。

2016年，中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會發(fā)布了《中國成人血脂異常防治指南》（2016年修訂版）。該指南中提到了各特殊人群血脂異常的管理，其中就包括了FH 患者[29]。2018年3月，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化及冠心病學(xué)組、中華心血管病雜志編輯委員會制定了《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國國家共識》。該共識給出了中國成人和兒童FH 的篩查流程、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案等，其中對HoFH 的臨床特征有簡要介紹[2]。《罕見病診療指南（2019年版）》中對HoFH 的病因、分類、發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療手段和診療流程等方面進(jìn)行了系統(tǒng)介紹[23]。此外，目前較權(quán)威的罕見病綜合性專著中均對HoFH的基本情況有梳理介紹，包括《可治性罕見病》[30]和《中國第一批罕見病目錄釋義（手冊版）》[31]。見表5。

2.2.2 診療服務(wù) 雖然近年來國際社會對FH 愈發(fā)重視，各類共識不斷出臺，但FH 的診斷率仍非常低，大多數(shù)國家的診斷率＜1%[2]。有研究顯示香港的FH診斷率約為1%，臺灣的診斷率小于1%[24]。而且患者接受治療的情況也較差。據(jù)丹麥某研究顯示，在明確的或可能的FH 患者中，僅48%的FH 患者接受了他汀類藥物治療[32]。

表1 國外HoFH 患病率情況

表2 我國主要罕見病目錄納入HoFH 情況

表3 HoFH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

表4 國際涉及HoFH 的指南和共識情況

表5 國內(nèi)涉及HoFH 的指南和共識情況

我國罕見病的診療服務(wù)體系尚處于初步搭建階段。2019年2月，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2019〕157 號），決定在全國范圍內(nèi)先行遴選罕見病診療能力較強(qiáng)、診療病例較多的324 家醫(yī)院作為協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院，組建罕見病診療協(xié)作網(wǎng)[33]。但有關(guān)HoFH 的專業(yè)診療服務(wù)體系尚未形成，只有北京已先行一步。北京市衛(wèi)生健康委聯(lián)合北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會制定了《具備第一批罕見病目錄中所列疾病診治能力推薦醫(yī)院/科室名單（2018年）》，該名單根據(jù)北京市患病人口規(guī)模及實(shí)際診療情況給出了國家罕見病目錄中各疾病的推薦醫(yī)院/科室。其中，北京協(xié)和醫(yī)院的兒科及心內(nèi)科、北京大學(xué)第一醫(yī)院的兒科、安貞醫(yī)院的心內(nèi)科和阜外醫(yī)院的心內(nèi)科是HoFH 患者診療的推薦醫(yī)院/科室[34]。

2.2.3 篩查網(wǎng)絡(luò) 荷蘭于1991年起開始進(jìn)行全國范圍內(nèi)的FH 篩查項目，于1994年建立了FH 家族遺傳篩查項目對FH 指示病例（index case）的一級親屬進(jìn)行基因突變篩查，于1999年出臺了FH 患者脂質(zhì)臨床檢測指南對FH 患者進(jìn)行臨床初篩和統(tǒng)一管理；美國MEDPED 組織建立了一個網(wǎng)絡(luò)工作站，專門收集FH 病例，至2007年已從2 377 個FH 家系中發(fā)現(xiàn)了3 208 例FH 患者[35]。

2016年5月，由中國心血管健康聯(lián)盟提供學(xué)術(shù)指導(dǎo)，心血管健康（蘇州工業(yè)園區(qū)）研究院發(fā)起，安進(jìn)生物醫(yī)藥研發(fā)（上海）有限公司支持的“中國家族性高膽固醇血癥門診篩查項目”在上海啟動。該項目旨在全國主要城市試點(diǎn)醫(yī)院建立FH 卓越診療中心，提升臨床醫(yī)生對FH 的診療水平和對FH 患者的管理水平，提高公眾對FH 的認(rèn)識和重視程度[36]。2017年5月，廣東省人民醫(yī)院、沈陽軍區(qū)總醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院等六家醫(yī)院被授予“中國家族性高膽固醇血癥卓越中心希望中心”稱號并承擔(dān)篩查項目[37]。

2.2.4 患者注冊登記 2015年3月，EAS 正式通過了FH 研究合作項目（Studies Collaboration,EAS FHSC），該項目旨在建立一個全球的FH 注冊系統(tǒng)，以收集各地區(qū)有關(guān)FH 的數(shù)據(jù)。該項目由FH 專家組成的執(zhí)行委員會領(lǐng)導(dǎo)，籌劃指導(dǎo)委員會則由參與的40 多個國家或地區(qū)成員組成，我國也是其成員國之一。協(xié)調(diào)中心設(shè)在英國倫敦帝國理工學(xué)院的心血管預(yù)防控制中心，該中心主要負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的搜集和管理[38]。此外，有研究也梳理了針對HoFH 患者的注冊系統(tǒng)[39]。見表6。

2.3 藥物保障

研究顯示，他汀類藥物是HoFH 的主要治療藥物，但即使最大劑量使用，血漿LDL-C 水平也只能達(dá)到中等程度的下降，多數(shù)患者的LDL-C 僅降低10%～25%。加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布可使LDL-C 進(jìn)一步降低10%～15%。他汀類藥物與其他降低膽固醇藥物的聯(lián)合使用可進(jìn)一步降低LDL-C 水平，包括膽汁酸螯合劑、煙酸、貝特類和普羅布考，但是較多的不良反應(yīng)限制了這些藥物的使用。PCSK9 的單克隆抗體可以在他汀基礎(chǔ)上使血LDL-C進(jìn)一步降低50%～70%。而洛美他派和米泊美生鈉則用于HoFH 患者的輔助治療：洛美他派通過減少極低密度脂蛋白的合成可降低血LDL-C 水平約50%；米泊美生鈉則可減少ApoB 的合成，降低血LDL-C的水平，無論單用還是與他汀類聯(lián)合使用均可使血LDL-C 降低25%～37%。

2.3.1 藥物上市 目前，已有2 種PCSK9 的單克隆抗體在美國和歐洲被批準(zhǔn)用于HoFH 患者，分別為阿利庫單抗和依伏庫單抗（又名依洛尤單抗）。而洛美他派于2012年獲得美國FDA 批準(zhǔn)，其后相繼在歐盟等國家或地區(qū)獲得批準(zhǔn)。米泊美生鈉則于2012年被歐洲藥品管理局拒絕，并且由于擔(dān)心肝臟和心血管不良反應(yīng)于2013年再次被拒絕。美國FDA 于2013年批準(zhǔn)了米泊美生鈉用于治療HoFH。

表6 HoFH 注冊登記系統(tǒng)情況

以上HoFH 新藥在我國上市較晚。2018年8月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《關(guān)于征求境外已上市臨床急需新藥名單意見的通知》[40]，遴選出了48 個境外已上市臨床急需新藥名單。該名單重點(diǎn)考慮近年來美國、歐盟或日本批準(zhǔn)上市我國尚未上市的用于罕見病治療的新藥，以及用于防治嚴(yán)重危及生命或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的疾病，且尚無有效治療手段或具有明顯臨床優(yōu)勢的新藥。多個HoFH 的治療新藥被納入名單中，包括依洛尤單抗、洛美他派、米泊美生。2018年11月，《關(guān)于發(fā)布第一批臨床急需境外新藥名單的通知》正式發(fā)布，除了已上市的依洛尤單抗，洛美他派和米泊美生均在該批名單內(nèi)，可按《臨床急需境外新藥審評審批工作程序》[41]提交相關(guān)資料，直接提出上市申請[42]。2019年3月，《關(guān)于第二批臨床急需境外新藥的公示》發(fā)布，阿利庫單抗位列其中[43]。臺灣地區(qū)則于2014年和2016年分別將洛美他派和依洛尤單抗納入其孤兒藥目錄，洛美他派當(dāng)年即獲得上市許可，依洛尤單抗則于2017年獲得上市許可[21]。見表7、表8。

雖然我國罕見病藥物研發(fā)能力較弱，但近年來國家也正積極支持相關(guān)藥物的研發(fā)或仿制。2018年1月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心發(fā)布《首批專利權(quán)到期、終止、無效且尚無仿制申請的藥品清單》，篩選出了甲磺酸洛美他派等9 個國內(nèi)化合物專利權(quán)到期、終止、無效且尚無仿制申請的國外已上市且具有明確臨床價值的藥品[44]，以引導(dǎo)我國仿制藥研發(fā)生產(chǎn)，提高公眾用藥可及性。

2.3.2 藥物支付 HoFH 新藥價格較高，阿利庫單抗和伊洛尤單抗在部分國家的價格如表9所示。使用新藥治療HoFH 的費(fèi)用也很高，使用米泊美生鈉治療HoFH 每年將花費(fèi)17.6 萬美元，使用洛美他派治療HoFH 每年將花費(fèi)23.5 萬～29.5 萬美元[45]。

表7 HoFH 新型藥物的上市情況

表8 臺灣地區(qū)HoFH 藥物認(rèn)定和許可情況

表9 部分國家新藥2016年公開價格(美元)

目前已有較多國家把治療HoFH 的新藥納入其醫(yī)療保險范圍。其中，依洛尤單抗已在超過35 個國家/地區(qū)獲得報銷準(zhǔn)入。美國聯(lián)邦保險、醫(yī)療救助保險和商業(yè)保險對依洛尤單抗的覆蓋率分別達(dá)到了41%、100%和91%，而阿利庫單抗的覆蓋率分別為83%、99%和90%[46]。而目前中國大陸主要將HoFH的一些基礎(chǔ)治療藥物納入了基本醫(yī)療保險范疇[47]。 見表10。新上市的依洛尤單抗（注射劑、1ml：140 mg）在國內(nèi)售價約1290元/支，目前對HoFH患者實(shí)施贈藥。

表10 國家基本醫(yī)保目錄納入HoFH 藥物情況

3 討論

3.1 研究局限

目前，關(guān)于特定罕見病保障方面的研究極為稀缺，尚未發(fā)現(xiàn)對HoFH 保障體系的系統(tǒng)性研究，僅有個別研究針對某一保障要素有不同程度涉及。而且，HoFH 的有些保障措施可能也屬于罕見病大類范疇，本研究雖然補(bǔ)充搜集了大量的政策、專著、指南等，但仍可能因?yàn)橘Y料搜集或甄別提取的不足而造成遺漏。

3.2 國際HoFH 保障體系

發(fā)達(dá)國家較為重視罕見病患者保障和孤兒藥研發(fā)。HoFH 的保障體系日益完善：一是有關(guān)HoFH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷完善，相關(guān)管理指南不斷更新；二是有關(guān)HoFH 的藥物研發(fā)不斷推進(jìn)，近年來諸多新型藥物得以研發(fā)并上市；三是通過國際合作進(jìn)一步推進(jìn)HoFH 的具體工作，如目前已建立FH 全球注冊系統(tǒng)。此外，部分發(fā)達(dá)國家已將價格高昂的HoFH 新型藥物納入醫(yī)保，這極大緩解了患者的疾病負(fù)擔(dān)。

3.3 國內(nèi)HoFH 保障體系

HoFH 被納入國家首批罕見病目錄后，相關(guān)保障工作明顯提速：依洛尤單抗獲得上市許可，其他主要新藥也被列入急需上市名單，相關(guān)診療指南得以明確制定。但是，目前HoFH 的保障體系仍處于起步階段，與一些發(fā)達(dá)國家相比仍有較大差距。尤其是目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的診斷能力較差，可能存在大量患者的誤診漏診，而且由于缺乏對罕見病醫(yī)療保障的專門配套措施，新藥引進(jìn)后的高昂費(fèi)用可能也會大大制約患者的藥物可及性。

3.4 完善國內(nèi)HoFH 保障體系的建議

在借鑒國際經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，建議：1）加強(qiáng)HoFH診療指南的應(yīng)用，并不斷更新完善；2）逐步建立HoFH 篩查-診斷-治療的服務(wù)體系；3）加快HoFH 各類新藥的上市工作；4）加強(qiáng)HoFH 經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，建立財政、醫(yī)保、救助、企業(yè)、慈善、患者多方參與的費(fèi)用共擔(dān)機(jī)制，以減輕患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)，同時也不影響企業(yè)的積極性；5）建立HoFH 患者注冊登記系統(tǒng)，全面收集分析患者數(shù)據(jù)。