陳玲園，梁雪艷，李 巖

（河池市人民醫(yī)院，廣西 河池 547000）

新生兒黃疸（亦稱新生兒高膽紅素血癥），有較高的發(fā)病率，是由于體內(nèi)膽紅素代謝異常引起血清中膽紅素水平升高（早產(chǎn)兒為血清總膽紅素≥171 μmol/L，足月兒為≥256 μmol/L），表現(xiàn)為皮膚黏膜及鞏膜黃染等臨床體征的一種新生兒常見的黃疸性疾病。未結(jié)合膽紅素是一種神經(jīng)毒素，過量的膽紅素可引起核質(zhì)和膽紅素腦病，可導(dǎo)致嚴(yán)重的腦損傷和永久性的神經(jīng)發(fā)育損害。據(jù)估計，全世界每年至少有481 000名足月或近期新生兒受到嚴(yán)重高膽紅素血癥的影響，其中114 000人死亡，63 000多人死于中度或重度殘疾［1-2］。新生兒黃疽的治療手段主要包括藥物治療、光照療法和換血療法，而光照療法也是一種無創(chuàng)、安全、有效的治療方法［3］。茵梔黃口服液是一種中藥制劑，能夠祛濕除黃，處方來源于茵陳蒿湯，中醫(yī)用于治療黃疸已經(jīng)有1 800年［4］。目前，多項研究報道茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒黃疸療效較好，嬰幼兒對其中的口服液劑型具有較高的依從性，且具有較少的不良反應(yīng)，但各研究樣本量較小、質(zhì)量不高，所得結(jié)論參考價值有限。因此，本文將系統(tǒng)評價茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒黃疸的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“Yinzhihuang”“Yinchenhao decoction”“Herba Artemisiae Scopariae”“jaundice”“Bilirubinemia”“Hyperbilirubinemias”為 檢 索 詞 檢 索Pubmed、CENTRAL、Medline（Ovid SP）、Embase。以“ 茵 梔 黃 ”“ 茵 陳 蒿 ”“ 茵 陳 ”“ 茵 陳 蒿 湯 ”“ 黃 疸 ”“ 高 膽黃素”“高膽紅素血癥”為主題詞或關(guān)鍵詞系統(tǒng)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMDisc）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫。各個數(shù)據(jù)庫檢索時間范圍均為從該數(shù)據(jù)庫最早收錄時間到2018年11月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT）。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患兒均符合《實用新生兒學(xué)》第3版［5］、第4版［6］或《諸福棠實用兒科學(xué)》第8版［7］中病理性黃疸的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除黃疸水平過高、已達(dá)接受換血治療標(biāo)準(zhǔn)的患兒，伴有其他遺傳代謝性疾病或膽道系統(tǒng)先天性畸形的患兒，因病情不能經(jīng)口喂服藥的患兒。

1.2.3 干預(yù)措施 兩組患兒均給予保溫、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡基礎(chǔ)治療，感染者給予抗感染治療。對照組采用藍(lán)光照射治療，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上加服茵梔黃口服液。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②痊愈率；③治療后血清總膽紅素水平；④血清總膽紅素下降至正常水平所需時間；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。療效評價以《實用新生兒學(xué)》［5-6］或《諸福棠實用兒科學(xué)》［7］為標(biāo)準(zhǔn)。痊愈:皮膚、黏膜黃染完全消退，伴隨臨床癥狀消失，血清總膽紅素水平降至正常。有效:皮膚、黏膜黃染部分消退，伴隨癥狀好轉(zhuǎn)，血清總膽紅素水平下降，但未降至正常。無效:皮膚、黏膜黃染消退不明顯，伴隨癥狀無變化，膽紅素下降不明顯或上升。總有效例數(shù)=痊愈例數(shù)+有效例數(shù)。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照試驗（RCT）、動物實驗、病例報告、綜述等文獻(xiàn)；②茵梔黃的劑型非口服液；③無本研究關(guān)注的指標(biāo)；④對重復(fù)發(fā)表或有雷同的文獻(xiàn)，僅保留最先發(fā)表的一篇，對同一研究多次發(fā)表的情況，僅保留樣本量最大和信息最全的一篇；⑤數(shù)據(jù)不完整或有錯誤。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價和信息提取 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0》［8］評價標(biāo)準(zhǔn)條目和工具，由2位評價者獨(dú)立進(jìn)行評價。提取文獻(xiàn)信息時，由2位參與者獨(dú)立提取。不一致的地方則由第3位評價者進(jìn)行仲裁。提取的主要信息包括:第一作者及發(fā)表年份，每組參與研究的例數(shù)、兩組患兒的年齡、干預(yù)措施、結(jié)局測量指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量情況。

1.4 數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度（RR）為效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量，各效應(yīng)量分別給出95%CI估計。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗用χ2檢驗。若各研究間無異質(zhì)性時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。反之，則分析異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若2個研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，如果兩組間異質(zhì)性過大或存在明顯臨床異質(zhì)性時，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征 按檢索式檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫后，初始檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 940篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后為861篇，通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文獲得49篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合試驗設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，最終納入30篇［9-38］，共納入3 747例患兒。納入研究的基本信息見表1。所納入的30個試驗均在中國進(jìn)行，其中試驗組茵梔黃口服液+藍(lán)光照射治療共納入1 875例患兒，對照組藍(lán)光照射治療共納入1 872例患兒。最小樣本量為30例，最大樣本量為400例，治療療程為3～10 d。

表1 納入研究的基本信息

注:Ne:試驗組例數(shù)；Nc:對照組例數(shù)

2.2 納入研究質(zhì)量評價 納入的30項研究均提及“隨機(jī)分組”，其中有4篇［9，15，26，34］采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，2篇［11，35］采用住院號尾數(shù)單雙分組，2篇［10，27］根據(jù)入院順序分組，其余研究均未說明具體隨機(jī)方法，未提及分配隱藏，未對病人、試驗人員實施盲法以及對結(jié)局評估者實施盲法。30篇研究在報告中均指出進(jìn)行了組間基線比較且報告基線相似度良好。納入的30篇中有3篇［11，13，19］文獻(xiàn)報告了出現(xiàn)藥物副反應(yīng)的具體例數(shù)。30文獻(xiàn)中有1篇［13］文獻(xiàn)評價有效性時有缺失病例，其余均未報告退出、無意向性分析，亦未提及采取任何措施保證受試者依從性。所有納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較低。納入研究的質(zhì)量評價見圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)——總有效率 納入28項研究［9-28，30-31，33-38］，共 3 177 例患兒報道了總有效例數(shù)，各研究間無顯著的異質(zhì)性（P=0.21，I2=17%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果見圖2。Meta分析結(jié)果顯示茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒黃疸總有效率顯著高于單獨(dú)藍(lán)光照射治療組，并且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.21，95%CI為1.18～1.24，P＜0.00001）。

圖1 納入研究質(zhì)量評價

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)——痊愈率 納入28項研究［9-28，30-31，33-38］，共 3 177 例患兒報道了痊愈例數(shù)，各研究間無顯著的異質(zhì)性（P=0.63，I2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果見圖3。Meta分析結(jié)果顯示茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒黃疸痊愈率顯著高于單獨(dú)藍(lán)光照射治療組，并且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.50，95%CI為1.40～1.61，P＜0.00001）。

圖2 兩組患兒總有效率Meta分析

圖3 兩組患兒痊愈率Meta分析

2.3.3 次要結(jié)局指標(biāo)——治療后血清總膽紅素水平 納入 17 項研究［9-10，12，15-16，21-22，24，28-32，34-37］，共1 794例患兒報道了治療后血清總膽紅素水平，各研究間具有顯著的異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，患兒經(jīng)過茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療后，血清總膽紅素水平顯著低于單獨(dú)藍(lán)光照射治療組的水平，并且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-39.15，95%CI為-49.02～-29.28，P＜ 0.00001）。

圖4 兩組患兒治療后血清總膽紅素水平Meta分析

2.3.4 次要結(jié)局指標(biāo)——血清總膽紅素下降至正常水平所需時間 納入18項研究［9，14-16，19-20，22-23，26，28-30，33-38］，共2 345例患兒報道了治療后血清總膽紅素下降至正常水平所需時間，各研究間具有顯著的異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，患兒經(jīng)過茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療后，血清總膽紅素下降至正常水平所需時間顯著少于單獨(dú)藍(lán)光照射治療組，并且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-3.10，95%CI為-3.66～-2.54，P＜0.00001）。

圖5 兩組患兒血清總膽紅素下降至正常水平所需時間Meta分析

2.3.5 次要結(jié)局指標(biāo)——不良反應(yīng)發(fā)生率 納入3項研究［11，13，19］，共 334 例患兒報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究間無顯著的異質(zhì)性（P=0.91，I2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，患兒經(jīng)過茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療后，不良反應(yīng)發(fā)生率與單獨(dú)藍(lán)光照射治療組無差異，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.61，95%CI為0.31～1.20，P=0.15）。

圖6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析

2.4 敏感性分析 通過對不同結(jié)局指標(biāo)分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果基本一致，提示結(jié)果穩(wěn)定性良好。

2.5 發(fā)表偏倚分析 對主要結(jié)局指標(biāo)——總有效率納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示圖形分布較為對稱，但部分研究分布于漏斗之外，見圖7。說明納入的研究存在發(fā)表偏倚。

圖7 總有效率納入研究的漏斗圖

3 討 論

3.1 納入研究質(zhì)量分析與局限性 本系統(tǒng)評價中所納入的隨機(jī)對照試驗研究質(zhì)量普遍較低，主要存在以下幾方面的問題:①缺乏多中心、大樣本量的隨機(jī)對照試驗研究，樣本量普遍較小。②納入文獻(xiàn)普遍存在僅提及“隨機(jī)”字樣，但未描述具體隨機(jī)的方法、未提及分配隱藏、對病人/試驗人員實施盲法以及對結(jié)局評估者實施盲法的方法等問題，造成了一定的測量偏倚。Meta分析漏斗圖顯示不對稱性，表明各研究存在明顯的發(fā)表偏倚。③納入的研究在治療后血清總膽紅素水平、血清總膽紅素下降至正常水平所需時間兩項指標(biāo)之間存在顯著的異質(zhì)性，這可能是由于茵梔黃口服液存在不同的生產(chǎn)廠家，或給藥劑量、給藥頻次以及藍(lán)光照射時間和頻次不同。④本研究僅納入使用茵梔黃口服液劑型的RCT，旨在減少不同劑型之間的異質(zhì)性，并未納入相關(guān)顆粒劑等劑型的研究，因此存在一定的局限性。⑤由于各項研究結(jié)局指標(biāo)具有多樣化，有少量研究測定其他的結(jié)局指標(biāo)，目前尚不能完全提取全部相關(guān)的數(shù)據(jù)。尚缺乏大樣本、多結(jié)局指標(biāo)的臨床研究。

3.2 療效分析 本研究主要評價茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒黃疸的療效和安全性，并與單獨(dú)使用藍(lán)光照射治療進(jìn)行比較。本系統(tǒng)評價共納入30篇RCT，共計3 747例患兒。Meta分析結(jié)果顯示，使用茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療的患兒總有效率、痊愈率、治療后血清總膽紅素水平、血清總膽紅素下降至正常水平所需時間均顯著優(yōu)于單獨(dú)使用藍(lán)光照射治療組，并且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒黃疸臨床療效較好。結(jié)果提示茵梔黃口服液對新生兒黃疸患兒的光線療法具有一定的協(xié)同作用，在臨床應(yīng)用中具有潛在的輔助和補(bǔ)充作用。

3.3 安全性分析 納入研究中部分報道了使用茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療后患兒出現(xiàn)的不良反應(yīng)，但癥狀較輕且發(fā)生率低，同時與單獨(dú)使用藍(lán)光照射治療相比，沒有顯著的差異。提示茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒黃疸安全性較高，耐受性良好，但鑒于納入的臨床報道均是短期研究，其長期安全性尚不明確。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明，根據(jù)30例質(zhì)量較低的RCT，就當(dāng)前所能獲得的臨床證據(jù)，茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒黃疸相比單獨(dú)使用藍(lán)光照射治療具有較好的臨床療效，且安全性較高。但現(xiàn)有研究在方法學(xué)上也存在著一定的缺陷，納入的研究也存在著一定的偏倚，降低了結(jié)論的可靠性。因此，基于證據(jù)質(zhì)量的原因，尚不能對茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒黃疸做出結(jié)論性建議。建議對茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒黃疸的RCT應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的試驗設(shè)計與指標(biāo)測定，以避免系統(tǒng)誤差與偏倚。