文向陽 如澤 高新 周祥福 李遼源 何婭娣

【摘要】目的探討肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）患者術(shù)前中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板淋巴細(xì)胞比值（PLR）和淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值（LMR）與根治性膀胱切除術(shù)后預(yù)后的關(guān)系。方法收集行根治性膀胱切除術(shù)的MIBC患者臨床資料，并對(duì)患者進(jìn)行隨訪，采用C ox單因素和多因素回歸分析NLR、PLR和LMR與MIBC患者的術(shù)后無轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)生存率（RFS）和總體生存率（OS）的關(guān)系，分別以NLR、PLR、LMR均數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)分為高值組與低值組，繪制生存曲線，分析NLR、PLR和LMR對(duì)MIBC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)意義。結(jié)果共納入129例MIBC患者。Cox單因素及多因素回歸分析均顯示，MIBC患者在根治性膀胱切除術(shù)前的NLR、PLR、LMR均與術(shù)后RFS、OS有關(guān)（P均<0.05）。NLR<2.40組和NLR≥2.40組、PLR<159.3組和PLR≥159.3組、LMR<3.76組和LMR≥3.76組患者生存曲線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），其中高NLR組、高PLR組及低LMR組患者的術(shù)后RFS、OS較低。結(jié)論MIBC患者在根治性膀胱切除術(shù)前高NLR、高PLR或低LMR提示預(yù)后不良，NLR、PLR和LMR可考慮作為評(píng)估MIBC患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】肌層浸潤(rùn)性膀胱癌;根治性膀胱切除術(shù);血小板淋巴細(xì)胞比值;中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值;淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值

在我國(guó)，膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，初診時(shí)70%的病例為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，其余30%為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）。臨床上MIBC患者多采用根治性膀胱切除術(shù)治療，其中50%-70%的患者會(huì)在2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，MIBC術(shù)后5年生存率僅為23%～46%[1]。探尋MIBC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)指導(dǎo)臨床治療有著重要意義。目前多項(xiàng)研究將惡性腫瘤和炎癥聯(lián)系在一起，慢性炎癥的發(fā)生往往會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞在分子水平上的變化，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[2]。全身炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致循環(huán)血白細(xì)胞的相對(duì)水平發(fā)生變化，有研究指出，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板淋巴細(xì)胞比值（PLR）和淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值（LMR）可反映機(jī)體全身炎癥反應(yīng)的變記[3]。另有研究顯示，NLR、PLR和LMR可作為乳腺癌、肺癌或消化道腫瘤等的預(yù)后指標(biāo)[4]。有關(guān)NLR.PLR和LMR與MIBC患者預(yù)后的關(guān)系，筆者尚未見報(bào)道。為此，本研究探討了MIBC患者在根治性膀胱切除術(shù)前的NLR、PLR和LMR對(duì)術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2008年3月至2017年12月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院行根治性膀胱切除術(shù)的MIBC患者的電子病歷。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前接受過膀胱鏡檢查，且經(jīng)膀胱鏡病理活組織檢查（活檢）證實(shí)MIBC的診斷，其根治術(shù)切除的病理組織亦經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，患者同意隨訪并參與研究，簽署知情同意書。排除失訪及數(shù)據(jù)不完善丟失的病例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

1.臨床資料的收集

收集人組患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤TNM分期、住院時(shí)間、是否行輔助放射或化學(xué)治療等，以及術(shù)前血常規(guī)結(jié)果（血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞計(jì)數(shù)），計(jì)算PLR、NLR和LMR。NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值，PLR=血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值，LMR=淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值。以PLR.NLR、LMR均數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)分為高NLR組與低NLR組、高PLR組與低PLR組、高LMR組與低LMR組。

2.隨訪時(shí)間及方式

隨訪頻次為術(shù)后前2年每3個(gè)月隨訪1次，之后每6個(gè)月定期隨訪1次。研究隨訪的終點(diǎn)時(shí)間設(shè)置為最近一次隨訪的時(shí)間或患者的死亡時(shí)間。生存時(shí)間是從患者手術(shù)到死亡的時(shí)間或到患者最后1次隨訪的時(shí)間。隨訪方式包括電話隨訪、書面隨訪、門診隨訪、上門隨訪等。隨訪內(nèi)容側(cè)重患者的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及生存狀況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x士s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示。對(duì)NLR、PLR和LMR與MIBC患者的術(shù)后無轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)生存率（RFS）和總體生存率（OS）進(jìn)行Cox單因素和多因素回歸分析（逐步法），并繪制生存曲線，分析NLR、PLR和LMR對(duì)MIBC術(shù)后患者復(fù)發(fā)或生存的預(yù)測(cè)意義。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、研究對(duì)象的一般資料

共129例MIBC患者納入本研究：男104例、女25例，年齡58（33，85）歲，膀胱活檢部位為三角區(qū)11例、頂部24例、后壁41例、左側(cè)壁23例、右側(cè)壁20例，TNM分期T2A 40例、T2B 38例、T3A 13例、T3B 38例、T4 0例，NO81例、N1 31例、N2 17例，MO 103例、M 1 26例，住院15（14，108）d，術(shù)后有行輔助化學(xué)治療或放射治療113例、無行輔助治療16例。術(shù)前血常規(guī)示紅細(xì)胞（4.4±0.8）× 10¹²/L、白細(xì)胞（7.3±2.7）×109/L、血紅蛋白（127.5±21.8）9/L、血小板（236.3±72.7）×10⁹/L、中性粒細(xì)胞4.4（1.3，18.1）×10⁹/L、淋巴細(xì)胞2.2（0.6，10.7）×10⁹/L、單核細(xì)胞0.5（0.1、1.4）×10⁹/L、PLR159.3±32.3、NLR 2.4±0.8、LMR 3.8±1.3。術(shù)后死亡29例，轉(zhuǎn)移53例。

二、術(shù)前PLR、NLR、LMR與MIBC患者術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的關(guān)系

Cox單因素及多因素回歸分析均顯示，PLR、NLR、LMR均與MIBC患者的RFS有關(guān)（P均<0.05），其中多因素Cox回歸分析（逐步法）納人年齡、性別、膀胱活檢部位、住院時(shí)間、輔助治療及PLR、NLR、LMR等8個(gè)變量，結(jié)果表明PLR（HR=1.52，95%CI 1.23～1.82，P=0.017）、NLR（HR=1.28， 95%CI 1.10～1.47，P=0.041）和LMR（HR=0.71，95%CI 0.49～0.96，P=0.032）是腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，而年齡、性別、膀胱活檢部位、住院時(shí)間、輔助治療這5個(gè)指標(biāo)并非MIBC術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素（回歸分析過程中剔除），見表1。PLR<159.3組和PLR≥159.3組、NLR<2.40組和NLR≥2.40組、LMR<3.76組和LMR≥3.76組患者生存曲線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），且高PLR組、高NLR組及低LMR組患者的RFS較低，見圖1。

三、PLR、NLR、LMR與MIBC患者術(shù)后生存的關(guān)系

Cox單因素及多因素回歸分析均顯示，PLR、NLR、LMR均與MIBC患者的OS有關(guān)（P均<0.05），其中多因素Cox回歸分析（逐步法）納人年齡、性別、膀胱活檢部位、住院時(shí)間、輔助治療及PLR、NLR、LMR等8個(gè)變量，結(jié)果表明PLR（HR=1.61，95%CI 1.29～1.87，P=0.021）、NLR（HR=1.32，95%CI 1.17～1.48，P=0.038）和LMR（HR=0.77，95%CI0.41～0.89，P=0.016）是MIBC患者術(shù)后OS的獨(dú)立影響因素，年齡、性別、膀胱活檢部位、住院時(shí)間、輔助治療這5個(gè)指標(biāo)并非MIBC患者術(shù)后OS的獨(dú)立影響因素（回歸分析過程中剔除），見表2、PLR<159.3組和PLR≥159.3組、NLR<2.40組和NLR≥2.40組、LMR<3.76組和LMR≥3.76組患者組間生存曲線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），且高PLR、高NLR組及低LMR組患者的OS較低，見圖2。

討論

目前研究顯示，炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移等不同階段起著決定性作用，但炎癥反應(yīng)與腫瘤的不良結(jié)局和腫瘤進(jìn)展之間的相關(guān)機(jī)制尚未完全闡明。腫瘤細(xì)胞也可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，這些因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)展起關(guān)鍵作用。腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)也可能利用機(jī)體的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞激活趨化因子，降低患者的抗腫瘤免疫能力，使腫瘤的生長(zhǎng)不受患者免疫系統(tǒng)反應(yīng)的影響[5]。全身炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致循環(huán)血白細(xì)胞的相對(duì)水平發(fā)生變化，炎癥指數(shù)NLR、PLR和LMR可反映機(jī)體全身炎癥反應(yīng)的變化[6]。

中性粒細(xì)胞和血小板可以分泌促血管生成因子，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶和彈性蛋白酶，這些生長(zhǎng)因子亦可參與腫瘤的進(jìn)展[7]。淋巴細(xì)胞的降低可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能異常，進(jìn)而降低機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫。正常機(jī)體在CD4⁺T細(xì)胞的調(diào)控下，CD8千T細(xì)胞能夠通過誘導(dǎo)激活細(xì)胞毒性抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。慢性炎癥性疾病和免疫性疾病與多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，NLR高的患者淋巴細(xì)胞相對(duì)較少，淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞免疫功能受損，可能導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后差，同時(shí)腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），表達(dá)G-CSF受體，刺激原發(fā)部位的腫瘤自分泌生長(zhǎng)。近年來，生物學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)全身炎癥在惡性腫瘤惡病質(zhì)中的重要性，并提出了一些應(yīng)對(duì)惡性腫瘤惡病質(zhì)全身炎癥反應(yīng)的措施。NLR、PLR和LMR作為全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，不需要任何特殊的程序或要求，在臨床研究容易獲得[8]。多項(xiàng)研究顯示， NLR、PLR和LMR對(duì)預(yù)測(cè)惡性腫瘤的預(yù)后有一定價(jià)值。其中PLR、NLR在前列腺癌和BPH初診患者中篩查前列腺癌有一定意義[9]。另有研究顯示，治療前升高的NLR是小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良的影響因素，升高的PLR與小細(xì)胞肺癌的無進(jìn)展生存期差有關(guān)[10]。PLR和NLR與小細(xì)胞肺癌不同的化學(xué)治療方案對(duì)應(yīng)的治療反應(yīng)也有關(guān)系。術(shù)前NLR和PLR評(píng)分是Ⅰ～Ⅱ期胃癌患者術(shù)后存活率的有用預(yù)測(cè)指標(biāo)，可能有助于制定高?；颊叩暮侠碇委煼桨竅11]。PLR對(duì)盆腔淋巴清掃術(shù)接受根治性子宮切除術(shù)的宮頸癌患者的無進(jìn)展生存期具有獨(dú)立預(yù)后價(jià)值[12]。NLR與晚期彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相關(guān)，是判斷晚期彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者手術(shù)預(yù)后的簡(jiǎn)便可行的生物標(biāo)志物[13]。根治性切除的肝細(xì)胞癌患者，術(shù)前低LMR與術(shù)后預(yù)后不良有關(guān)[14]。Messager等[15]的研究表明，PLR與食管癌和肺癌患者的轉(zhuǎn)移和OS有關(guān)。Hutterer等[16]的同類型的研究中，將LMR與腎細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后總生存率進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，表明LMR是OS的重要預(yù)后指標(biāo)。本研究顯示，NLR、PLR和LMR均與MIBC的RFS及OS相關(guān)。

盡管以上多項(xiàng)研究均顯示這些指標(biāo)在預(yù)測(cè)腫瘤的轉(zhuǎn)移和OS是有臨床意義的。但影響MIBC預(yù)后的因素有很多，MIBC的診斷比較困難，經(jīng)常只有在后期階段，MIBC才能夠被確診出來。影響MIBC預(yù)后的因素還包括手術(shù)的有效性以及手術(shù)后的輔助治療等。因此，MIBC患者除了術(shù)前的PLR、NLR和LMR，其術(shù)后的結(jié)果也需要進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。本研究中PLR、NLR和LMR數(shù)據(jù)均來自患者外周血，其在組織中的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)情況也可作為研究?jī)?nèi)容，將來可以圍繞這些進(jìn)行更加具體系統(tǒng)的研究。本研究的局限性包括樣本量較少、單中心研究和部分隨訪數(shù)據(jù)不一致及丟失。在后續(xù)研究中，我們希望進(jìn)行更大規(guī)模的、多中心和前瞻性研究，通過更加豐富完善的數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。

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（收稿日期：2019-01-24）

（本文編輯：林燕薇）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.006

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81502206）

作者單位：510630廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院泌尿外科