章曉祎 張紅霞 朱 偉③

1 2016年版CIOMS倫理準則的修訂概況

生物醫(yī)學技術與信息技術的急速發(fā)展已在很大程度上改變了過去的研究模式。轉化(醫(yī)學)研究愈發(fā)受到重視，許多研究會大量地收集和使用生物材料及健康數(shù)據(jù)，研究數(shù)據(jù)的共享和樣本庫的聯(lián)結更受鼓勵[1]，以及大數(shù)據(jù)相關研究也逐漸增多[1-2]。這些新變化在快速推動健康相關研究進展的同時也帶來了新的風險與挑戰(zhàn)，譬如完全的匿名化在大數(shù)據(jù)集交叉匹配技術面前變得愈發(fā)不現(xiàn)實[1]，利用云計算開展生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)研究時的保密性和安全性問題[3]等也引發(fā)了諸多討論。

為了向這些試圖改善重要健康問題的研究提供更明確的指導，確保其使用合理的研究方法，國際醫(yī)學科學組織理事會(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)于2016年11月末發(fā)布了其重新修訂的《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》[4]。本次修訂不僅為生物醫(yī)學研究的新變化提出了更相宜的倫理指導，同時將CIOMS于2009年發(fā)布的《流行病學研究的國際倫理準則》作了合并。修訂合并后，新準則的應用范圍有所擴大，涵蓋了利用健康相關數(shù)據(jù)開展的研究，并相應地將書名由原來的“涉及人的生物醫(yī)學研究”改為了“涉及人的健康相關研究”[1]。

修訂后的準則在健康相關研究中的數(shù)據(jù)收集、儲存和使用方面，提出了“倫理治理”概念(準則11)，并對網絡環(huán)境中獲取數(shù)據(jù)用于研究所存在的隱私風險和如何進行保護作了指導(準則12)。本文將主要討論準則中與健康數(shù)據(jù)研究相關的內容，并于最后分享兩則具體的倫理審查案例。

2 健康相關研究中數(shù)據(jù)的收集、儲存和使用

新準則第12條針對健康相關研究中的數(shù)據(jù)收集、儲存和使用給出了一套詳細而完整的倫理規(guī)范，被討論的數(shù)據(jù)(庫)可以是醫(yī)療記錄、患者病例或任何其他類型的健康相關數(shù)據(jù)，其范圍不局限于患者的個人醫(yī)療數(shù)據(jù)。準則認為，凡是研究中所用數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)主體都應被視為研究參與者[1]。

在數(shù)據(jù)的收集階段，準則根據(jù)兩種常見的數(shù)據(jù)收集目的，分別提出了不同的知情同意選擇和要求。一種是以研究為目的進行的數(shù)據(jù)收集和儲存。當為了已知研究目的的研究收集數(shù)據(jù)時，應獲取具體的知情同意(specific consent)。同時應告知研究參與者所收集數(shù)據(jù)的將來處置措施，說明是否會儲存起來，如儲存起來是否可用于將來的其他研究等。盡管大部分人認同為了人類的共同利益而將其數(shù)據(jù)儲存用于將來研究，但仍應為其數(shù)據(jù)的未來使用取得明確授權，尊重研究參與者的知情權以及對自己數(shù)據(jù)的自治權。

當尚無特定的研究目的而收集數(shù)據(jù)時，往往會將數(shù)據(jù)儲存用于將來的可能研究。而數(shù)據(jù)的儲存便引入了“倫理治理”的概念，準則要求數(shù)據(jù)儲存之后，機構必須建立一套治理系統(tǒng)，其主要作用是為將來研究中使用數(shù)據(jù)獲得合理授權，運作核心是保護提供數(shù)據(jù)的個人權利和福利不受損害。治理系統(tǒng)的重要性在于，數(shù)據(jù)儲存用于將來研究的長期過程中，確保數(shù)據(jù)的儲存、使用和最終用途與研究參與者所同意的情況相一致。為了保證治理適當，準則要求治理系統(tǒng)的框架必須至少對以下條款有具體規(guī)定：捐贈者授權的獲得與撤回、重新聯(lián)系捐贈者的情況、研究意外發(fā)現(xiàn)的披露程序、反饋研究結果的機制、獲取數(shù)據(jù)用于未來研究的情況(包括審查研究方案的團體、將要開展研究的大體類型)、研究受益分配、如何組織病人/社區(qū)參與、被委托數(shù)據(jù)的法人實體、數(shù)據(jù)質量控制的措施、身份識別信息的保密辦法、與數(shù)據(jù)分析結果相聯(lián)的個人信息來源等。

在有了適當?shù)闹卫砘A上，對于尚無特定研究目的的數(shù)據(jù)收集，便可以使用廣泛知情同意(broad consent)方式[1]，來對未來限定于某方面的研究進行知情同意。這是因為，廣泛的知情同意之所以可從倫理上被接受，則是依靠該機構已有的適當?shù)闹卫怼蕜t修訂工作小組主席曾對此說明，廣泛知情同意實際上是同意認可其所在機構的治理系統(tǒng)，由適當?shù)闹卫硐到y(tǒng)來替代個人控制其數(shù)據(jù)和樣本[4]。此外，研究倫理委員會將對每一個使用已儲存數(shù)據(jù)的新研究方案進行審查，確保數(shù)據(jù)捐贈者已經給予了未來研究的廣泛知情同意，以及使用用途在同意范圍內。

數(shù)據(jù)收集階段的另一種目的是常規(guī)的臨床情形需要。這種情況下，每日會產生大量的醫(yī)療健康數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)通常會按照醫(yī)療機構的內部規(guī)定被妥善地儲存留檔。如能使用這部分資源進行合理的研究分析，對于健康相關研究將有重要意義[5]。但在現(xiàn)實生活中，每一次就診或治療時即簽署一次知情同意書無疑是過于耗費精力的。為了將來可以合理地利用這部分“沉睡”的數(shù)據(jù)，準則提出：使用常規(guī)臨床情形下收集的數(shù)據(jù)須實施知情的選擇退出程序(informed opt-out procedure)。表1中羅列了該程序在執(zhí)行過程中所須滿足的四個條件，以及數(shù)據(jù)使用時不適用的三種情況。

新準則中還提到，常規(guī)臨床情形下，有一種數(shù)據(jù)的收集、儲存和使用較為特殊，它們由政府相關部門依法建立的數(shù)據(jù)登記中心負責收集管理，如我國的全國腫瘤登記中心、新生兒遺傳代謝疾病數(shù)據(jù)等。這類數(shù)據(jù)有利于我們全面、精確地獲得整個人群的健康信息，為公共衛(wèi)生和流行病學方面的研究提供大量資源。因為是從整個人群收集數(shù)據(jù)，研究負擔和受益的分配更為公平，而且很大程度地避免了在數(shù)據(jù)收集過程中發(fā)生選擇偏移[1]?；谶@些考慮，這類由政府相關部門成立的人群層面的數(shù)據(jù)登記中心，在收集數(shù)據(jù)時往往是強制性的。當該部門發(fā)起法律規(guī)定的研究活動，如疾病監(jiān)測，而需使用登記中心的數(shù)據(jù)，這類研究往往不要求倫理審查，那么也不用考慮能否免除知情同意[1]。不過新準則也對這種情況作了限制：(1)當公共衛(wèi)生部門發(fā)起的研究包含可直接接觸個人的新研究活動時(如通過問卷調查獲得個人信息的研究)，則不能免除知情同意；(2)當數(shù)據(jù)使用可能超出公共衛(wèi)生范疇時，則須重新考慮是否滿足免除知情同意的條件；(3)當研究使用來自多個數(shù)據(jù)登記中心時，則應提交倫理委員會進行審查。所以，盡管這類數(shù)據(jù)在法規(guī)規(guī)定收集范圍，但在使用時我們仍須根據(jù)具體情況，考量使用公權力獲得個人數(shù)據(jù)以用于研究是否合乎倫理。

表1使用常規(guī)臨床情形下所收集數(shù)據(jù)的知情選擇退出程序[6]

須滿足的條件不適用的情況患者必須知曉有這樣的程序存在當研究帶給個人的風險超過最小風險必須提供給患者充分的信息當使用有爭議或有重大影響的技術必須告知患者可以撤回數(shù)據(jù)當研究在高度脆弱性環(huán)境中進行必須為患者提供真正反對的可能

在數(shù)據(jù)的使用階段，還有可能發(fā)生：研究目的超出了(廣泛)知情同意、早期收集的臨床數(shù)據(jù)尚未實施知情選擇退出程序等情況。在準則12中也相應給出了可以免除知情同意的三個條件：(1)不免除知情同意，研究不可能或不可行；(2)研究具有重要的社會價值；(3)研究對參與者個人或所在群體的風險不超過最小風險[6]。如不滿足，則需要重新獲取知情同意。

3 健康相關研究中使用網絡環(huán)境和數(shù)字化工具獲取的數(shù)據(jù)

第22條準則針對使用網絡環(huán)境和數(shù)字化工具獲取數(shù)據(jù)用于健康相關研究作了進一步的倫理指導，并著重說明了在此類研究中對個人隱私的保護。在研究開始前應先對隱私風險進行充分評估，并制定相應的安全措施以降低隱私風險，獲得合理的數(shù)據(jù)使用授權后方可進行研究。在研究過程中，準則還要求進行“全程預測、控制、監(jiān)察和審查數(shù)據(jù)的使用及其交互影響”[1]。

隱私保護的需要主要來自于此類研究中潛在的數(shù)據(jù)安全和侵犯隱私的風險。盡管網絡環(huán)境中有很多信息和數(shù)據(jù)是公開狀態(tài)，但數(shù)據(jù)主體在發(fā)布時可能并未設想過該數(shù)據(jù)會被用于研究，也往往不太了解自己的數(shù)據(jù)會被如何儲存和使用。此情境下，當人們發(fā)現(xiàn)自己的信息和數(shù)據(jù)在不經意間作了他用，可能會感到被侵犯[1]。尤其是當研究中交叉使用了多個來源數(shù)據(jù)集后，可能會進一步地提高數(shù)據(jù)主體的身份被識別的風險，從而導致隱私的泄露。

因而，在使用網絡環(huán)境和數(shù)字化工具獲取數(shù)據(jù)用于研究時，準則仍主張研究人員應告知目標個人他們的數(shù)據(jù)將被用于研究，并獲得合理授權。盡管在告知的具體形式上未作說明，準則在應告知的內容上提出了如下三點：(1)使用數(shù)據(jù)及信息的目的和背景；(2)保護數(shù)據(jù)安全及個人隱私的措施以及相關隱私風險；(3)所采取措施的局限性以及現(xiàn)有措施下仍存在的隱私風險。當目標人員拒絕授權時，則應放棄使用其數(shù)據(jù)。當無法聯(lián)系到個人時，目前大部分網站都有使用條款，則研究者應至少獲得網站所有者的許可，確保數(shù)據(jù)的使用遵循網站已公布的條款。

準則建議倫理委員會參考那些定期更新的隱私和安全措施清單，如世界衛(wèi)生組織設想采用的，可滿足合理恰當?shù)陌踩Ｕ弦螅热缁贗SO27001標準的信息安全措施等[7]。鑒于目前健康相關研究中的數(shù)據(jù)共享還存在諸多法規(guī)和倫理原則需要協(xié)調，新準則在主張數(shù)據(jù)共享的同時，僅概括性地提到了應根據(jù)具體控制措施進行必要調整，并為同樣隱私風險的研究提供相同等級的保護。

4 數(shù)據(jù)共享

不論是在傳統(tǒng)的研究模式下還是大數(shù)據(jù)時代下，CIOMS準則一如既往地認可數(shù)據(jù)共享的價值和必要性。新準則第24條的評注對數(shù)據(jù)共享的理由進行了辯護、分析了各相關方在數(shù)據(jù)共享中的風險及利益考量、并提出了如何創(chuàng)建負責任的數(shù)據(jù)共享文化。負責任地共享臨床研究數(shù)據(jù)是符合公共利益的，但仍需保護受試者的隱私和尊重其同意的權利。為了減少數(shù)據(jù)共享的風險，雙方應遵守一定的數(shù)據(jù)使用協(xié)議，并采取不會影響數(shù)據(jù)訪問權及可用性的安全措施。監(jiān)管部門應對數(shù)據(jù)共享的標準和規(guī)范進行統(tǒng)一和協(xié)調，倫理委員會在審查時則應要求研究者和申辦方在報告中納入其共享的記錄。

5 案例分享

近兩年，上海市臨床研究倫理委員會(其前身為上海醫(yī)藥臨床研究中心獨立倫理委員會，國內最早的第三方倫理委員會)受理了諸多數(shù)據(jù)研究的倫理審查申請。根據(jù)數(shù)據(jù)來源，大致包括利用公共數(shù)據(jù)庫的研究、利用企業(yè)自建數(shù)據(jù)庫的研究，以下結合兩個具體案例進行分析。

5.1 利用公共數(shù)據(jù)庫進行的研究

該項目為上海某醫(yī)院研究者發(fā)起，通過利用上海建立運作十余年的公共醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中的患者數(shù)據(jù)，對患者的預后情況進行研究，研究中不額外收集新的數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)的處理分析工作由第三方團隊執(zhí)行。研究所使用的數(shù)據(jù)庫，通過上海市各醫(yī)療機構每年采集并輸入特定疾病患者的臨床及隨訪病史資料，輔以信息化處理，實現(xiàn)對患者的管理、治療的質量控制、臨床數(shù)據(jù)分析等功能，是國內起步較早的數(shù)字化醫(yī)療信息處理平臺。其中的數(shù)據(jù)并非完全向公眾開放，對于相關的醫(yī)療機構及其科室人員擁有訪問權。該研究采用觀察性回顧性隊列分析的設計，目的在于通過分析數(shù)據(jù)庫中相關資料完整的歷史數(shù)據(jù)，來比較了解兩種治療模式的預后情況。研究結果可以為特定治療模式是否改善患者預后提供證據(jù)，進而可影響將來臨床醫(yī)生的決策。研究中的兩種治療模式對患者和國家的經濟負擔也有不同，其結果可能影響未來有關的醫(yī)保政策，故研究結果還可幫助健康管理部門做出有證據(jù)支持的決定。

上海市臨床研究倫理委員會在審查該項目時，有幾點特別考慮之處：(1)免除知情同意的申請是否可以？(2)如何確定該項目的主要研究者可以使用該數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)？即如何保證數(shù)據(jù)來源的合規(guī)性？

雖然是公共數(shù)據(jù)資源庫，但并不是完全對外開放，僅有相應科室的醫(yī)務人員有訪問權限，如何規(guī)避由第三方進行數(shù)據(jù)處理所帶來的潛在的隱私泄露的風險？在主要研究者提交了一系列材料之后，倫理委員會著重審查了研究目的、數(shù)據(jù)信息來源的合規(guī)性、使用權限、信息隱私保護和保密性措施。在知情同意方面，倫理委員會要求主要研究者提供免除知情同意申請的充分理由；在數(shù)據(jù)使用權限方面，要求研究者提供了公共數(shù)據(jù)庫質量控制中心允許使用該數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)開展研究的證明材料；在規(guī)避第三方數(shù)據(jù)處理團隊帶來的潛在隱私泄露風險方面，補充了主要研究者與第三方團隊的數(shù)據(jù)處理委托協(xié)議，其中對委托的工作內容、數(shù)據(jù)安全、數(shù)據(jù)保密做出了明確且嚴格的規(guī)定。

最后，基于該研究具有重要的社會價值，所使用的受試者信息均為匿名化處理之后的群體信息，不涉及受試者個人信息；研究者對數(shù)據(jù)使用權限以及隱私風險控制措施滿足倫理審查要求；且該公共數(shù)據(jù)庫涉及人群較多，自1996年開始登記以來并未進行患者知情同意，回溯知情同意的可能性較低；倫理委員會批準了該研究實施，同意了豁免知情同意的申請。

5.2 利用企業(yè)自建數(shù)據(jù)庫進行的研究

該研究由企業(yè)資助發(fā)起，由醫(yī)院醫(yī)生擔任主要研究者，使用申辦方過去自建數(shù)據(jù)庫中的患者信息。該數(shù)據(jù)庫建立的初衷只是用于登記與該企業(yè)生產的醫(yī)療產品相關的患者隨訪信息，并非用于特定研究，只有患者注意事項的告知書，沒有簽署知情同意書。該數(shù)據(jù)庫經過長時間的信息登記，有相當一部分數(shù)據(jù)具有一定的科學研究價值，如能用于研究分析，可產生對相關疾病的診療和預后有用的信息。該數(shù)據(jù)庫在最初登記患者信息時，沒有告知其登記的信息可能被用于將來的研究。

在上述背景下，使用該數(shù)據(jù)庫進行健康相關研究，同樣面臨兩個值得探討的倫理問題：(1)如何重新獲得合理的知情同意或是否滿足豁免知情同意的要求？(2)研究團隊如何對數(shù)據(jù)進行保密？

倫理委員會經會議討論，認為就該階段利用已有數(shù)據(jù)進行研究的情況，豁免知情同意的理由比較合理，但由于該數(shù)據(jù)庫將一直存在于該企業(yè)，且極可能進一步收集患者的預后信息并用其開展回顧性觀察研究，倫理委員會從尊重患者自主權和知情同意權的角度，建議該企業(yè)在后續(xù)的信息收集過程中應提前告知患者所收集的預后信息可能用于將來的研究。對于第二個問題，倫理委員會要求申請人補充提交了倫理委員會認可的數(shù)據(jù)分享和保密協(xié)議。

當然，倫理委員會在審查該研究時特別關注的要點包括收集的具體受試者信息類型、獲得授權的方式、數(shù)據(jù)存儲情況、數(shù)據(jù)使用時的分享和保密協(xié)議條款等，根據(jù)研究風險、社會價值、重新獲取知情同意的難度以及如何盡可能在建庫階段就做好數(shù)據(jù)主體的知情同意。

6 討論和總結

從上述兩個案例以及上海市臨床研究倫理委員會經常接到的一些咨詢案例來看，在大數(shù)據(jù)時代，健康相關研究的開展模式仍在不斷更新，曾經因為種種原因所收集儲存的患者健康相關數(shù)據(jù)已顯現(xiàn)重要的研究價值。常規(guī)臨床情形下收集的數(shù)據(jù)加以研究設計可成為真實世界證據(jù)，幫助監(jiān)管部門監(jiān)測與決策。這也使業(yè)界和政府更加積極地促使健康相關數(shù)據(jù)的互通互聯(lián)，從而創(chuàng)造更多研究成果。歐盟的BRIDGE Health項目旨在打通整合歐盟內16個國家800多家醫(yī)院的健康信息系統(tǒng)，為公共衛(wèi)生服務和研究提供信息和數(shù)據(jù)[8]；美國也在積極推動提高電子病歷和臨床試驗數(shù)據(jù)之間的交互性，使不同系統(tǒng)間數(shù)據(jù)的交換和二次使用更便捷[9]，臨床診療與研究的界限逐漸模糊。我國目前也先后出臺了系列法規(guī)和標準，如《個人信息安全規(guī)范》《信息安全技術 健康醫(yī)療信息安全指南》(征求意見稿)等，擬對數(shù)據(jù)使用的隱私風險進行管理和規(guī)范，同時也是為促進數(shù)據(jù)共享搭建治理框架。

盡管主流觀點及新版CIOMS倫理準則中認為，免除知情同意的條件之一是不免除則研究不可為，即除非獲取知情同意的難度過大，而不可實現(xiàn)，利用健康數(shù)據(jù)進行研究仍應獲得數(shù)據(jù)主體的知情同意。但是，隨著健康數(shù)據(jù)研究在推動健康研究和新知識方面的巨大社會價值，也有不少學者從另一層面重新探討這個問題。他們認為，人們保護個人健康數(shù)據(jù)而享有的各項權利，旨在維護人們的隱私，防止污名化或不公平，不過同時，人們也可從高效利用資源獲得其他正當權利及利益，兩者之間需要獲得平衡。為了合理的研究目的，在恰當?shù)闹卫砗捅O(jiān)管下，從倫理上人們有義務去分享他們的健康信息。這為未經明確同意而二次使用個人健康數(shù)據(jù)進行研究提供了一種辯護，有望進一步擴大其應用范圍[10]。然而這并不是說可以任意使用個人健康數(shù)據(jù)進行研究，恰恰相反，他們倡議，在時間精力有限的情況下，倫理委員會在審查此類研究時，應更關注研究是否符合公共利益，如何促進公眾參與和透明度，而非關注獲取知情同意的難度和可行性。

在公共健康利益面前平衡個人的數(shù)據(jù)隱私權，這在歐盟的《通用數(shù)據(jù)保護法案》中也有所體現(xiàn)。不同于完全匿名的假名化(pseudonymization)數(shù)據(jù)概念，試圖在科學研究中的數(shù)據(jù)可用性和個人隱私保護中找到一處平衡，從而促進負責任的數(shù)據(jù)流動和研究[11]。

對于模式較為傳統(tǒng)的臨床試驗、觀察性研究或流行病學研究而言，新版CIOMS倫理準則對于研究中的數(shù)據(jù)收集、儲存和使用方面提出的倫理規(guī)范是完整而成體系的，但仍有一些新的發(fā)展理念在其覆蓋范圍之外，比如整合了研究和醫(yī)療保健兩方面優(yōu)勢的學習型互動保健體系(learning healthcare system)。在這一體系中，數(shù)據(jù)的連接、共享和研究為整個醫(yī)療服務體系提供不斷改進和創(chuàng)新的驅動力[12]。對于我們而言，可進一步探索如何在常規(guī)臨床情形下開展知情的選擇退出程序，關注數(shù)據(jù)研究中的隱私風險及其倫理治理，推動數(shù)據(jù)負責任地共享和研究的同時，使公眾真正受益。