王 娟，陳 穎，呂彥天，張中偉，徐國鵬

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院呼吸科，江蘇 蘇州 215000)

肺癌是臨床最常見的腫瘤類型，死亡率在全球腫瘤中占首位，且遠(yuǎn)超第二位的肝癌。肺癌患者的生存率與患者治療時所處的分期密切相關(guān)，非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期患者5年生存率達(dá)60%～80%，而Ⅳ期患者5年生存率僅2%[1]。但肺癌患者早期常無明顯臨床表現(xiàn)，確診時大多已達(dá)晚期，預(yù)后極差[2]。大約有15%的肺癌患者首次就診即合并惡性胸腔積液，往往提示生存期更短、生活質(zhì)量更差[3]。

正常胸膜腔呈負(fù)壓，其中有3～15 mL液體，起到潤滑的作用。在病理狀態(tài)下，大量胸腔積液壓迫肺臟，影響個體呼吸運(yùn)動，相當(dāng)一部分患者因胸悶氣喘等主訴就診于呼吸科門診，經(jīng)相關(guān)檢查后診斷為胸腔積液。胸腔積液根據(jù)病因不同主要分為良惡性兩大類。惡性胸腔積液多由肺癌、乳腺癌、胸膜間皮瘤和其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜所形成，而在臨床上也有許多良性肺病合并胸腔積液，如肺炎旁胸腔積液、結(jié)核性胸腔積液等。因此，明確疾病的良惡性對制訂具體診療方案及評估預(yù)后至關(guān)重要，是臨床醫(yī)師面臨的一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)。肺惡性腫瘤的確診主要依靠組織病理學(xué)，但一方面多為有創(chuàng)操作，技術(shù)要求較高，檢測陽性率與操作醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)水平相關(guān)；另一方面患者不一定能耐受某些有創(chuàng)操作，且費(fèi)用高。因此，尋找一種操作簡便且診斷效能高的方法在臨床中具有重要意義。

目前已發(fā)現(xiàn)多種生物標(biāo)志物在良惡性肺病患者的血液或胸腔積液中差異表達(dá)，但尚無單一指標(biāo)同時存在較高的敏感性與特異性，因此多采用聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)檢測提高診斷效能[4-6]。本研究旨在通過檢測血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、胸腔積液/血清CEA、血清總膽固醇(total choles-terol，TC)，探討其在肺癌合并惡性胸腔積液中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年9月至2018年9月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院呼吸科住院的25例胸腔積液患者作為惡性組，均經(jīng)胸腔穿刺胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)、纖維支氣管鏡肺活檢、內(nèi)科胸腔鏡胸膜活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、開胸肺活檢等檢查病理確診為肺癌合并惡性胸腔積液，其中男13例，女12例，年齡42～91歲，中位年齡73(67，80)歲；肺腺癌22例、肺鱗狀細(xì)胞癌2例、肺肉瘤樣癌1例。同期選擇良性肺病合并胸腔積液者42例作為良性組，根據(jù)既往病史、臨床癥狀、體征、血生化、胸腔積液生化、抗酸染色等實(shí)驗(yàn)室檢查及胸部X線、胸部CT、彩色多普勒超聲、胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)、纖維支氣管鏡肺活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、開胸肺活檢及治療后效果等綜合確診為良性肺病(肺結(jié)核、肺炎、低蛋白血癥)伴胸腔積液，其中男31例、女11例；年齡22～93歲，中位年齡72(48，82)歲；結(jié)核性胸腔積液30例，肺炎旁胸腔積液5例，低蛋白血癥性胸腔積液7例。

1.2標(biāo)本處理和檢測 在患者未接受任何治療前通過胸腔穿刺或內(nèi)科胸腔鏡檢查術(shù)抽取胸腔積液20 mL，抽取同一患者清晨空腹靜脈血標(biāo)本2 mL，以離心半徑13.5 cm,在1 h內(nèi)經(jīng)3 000 r/min離心 5 min，取上清液。采用德國羅氏公司Cobas8000E602全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測CEA，采用日立7600型全自動生化分析儀通過酶法測定血清TC。

1.3觀察指標(biāo) 分別檢測血清及胸腔積液中CEA、血清TC的水平，計(jì)算胸腔積液/血清CEA比值。分析血清CEA、胸腔積液/血清CEA、血清TC單獨(dú)及聯(lián)合檢測(采用并聯(lián)試驗(yàn)，任一指標(biāo)陽性即可定為惡性)肺癌合并惡性胸腔積液的診斷效能。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以中位數(shù)(四分位間距)[M(P25,P75)]表示,采用兩個獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)分析并確定各項(xiàng)指標(biāo)的最佳診斷臨界值，計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1惡性和良性患者血清CEA、胸腔積液/血清CEA、血清TC水平比較 惡性組血清CEA、胸腔積液/血清CEA、血清TC顯著高于良性組(P<0.05)，見表1。

表1 惡性和良性組血清CEA、胸腔積液/血清CEA、血清TC比較 [M(P25,P75)]

CEA：癌胚抗原；TC：總膽固醇

2.2三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測對肺癌合并惡性胸腔積液的診斷效能 根據(jù)ROC曲線，血清CEA取3.515 μg/L、胸腔積液/血清CEA取1.409、血清TC取3.81 mmol/L為肺癌合并惡性胸腔積液的臨界值，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的靈敏度和特異度均高于其中任意一項(xiàng)的檢測，見表2。ROC曲線分析三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測對合并胸腔積液良惡性肺病的診斷效能顯示，聯(lián)合檢測的AUC值最高，其次為血清CEA，血清TC最低，見表3、圖1。

表2 三項(xiàng)指標(biāo)項(xiàng)和聯(lián)合檢測診斷對肺癌合并惡性胸腔積液的診斷價值

CEA：癌胚抗原；TC：總膽固醇

表3 三項(xiàng)指標(biāo)項(xiàng)和聯(lián)合檢測肺癌合并惡性胸腔積液的診斷效能

CEA：癌胚抗原；TC：總膽固醇

CEA：癌胚抗原；TC：總膽固醇圖1 血清CEA、胸腔積液/血清CEA、血清TC單獨(dú)及聯(lián)合檢測肺癌合并惡性胸腔積液的診斷效能

3 討 論

近年來由于大氣污染日益嚴(yán)重，肺癌發(fā)病率顯著增加[7-8]。根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，2018年全球新增1 810萬癌癥患者，癌癥總死亡率達(dá)到960萬，其中肺癌死亡患者占18.4%[2]。雖然隨著低劑量胸部CT篩查的普及，高危人群的死亡率約降低了20%[9]，但由于肺癌早期癥狀隱匿，患者往往缺乏警惕，同時因缺乏早期確診的有效標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)時許多患者已伴隨胸膜轉(zhuǎn)移。大多數(shù)合并胸腔積液的肺癌可通過臨床癥狀、血常規(guī)、生化、影像學(xué)、胸腔積液檢測等明確良惡性，但仍有少數(shù)患者因?yàn)榧膊”憩F(xiàn)不典型，難以通過無創(chuàng)檢查明確病因，需要有創(chuàng)技術(shù)協(xié)助進(jìn)一步診斷，不僅提高了診治難度，延長住院時間，還增加了患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)損失。

CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，于1956年首次在人結(jié)腸癌組織的提取物中被發(fā)現(xiàn)。CEA在患有良性疾病的患者和健康個體的體液中濃度極低，而在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、泌尿系腫瘤等患者的體液中均有不同程度升高，已被作為臨床最廣泛使用的廣譜腫瘤標(biāo)志物之一[10-11]。但是CEA診斷惡性腫瘤的敏感性不高。Chen等[12]分析了278例患者血清腫瘤標(biāo)志物的水平，包括248例非小細(xì)胞肺癌患者和30例良性肺病患者，發(fā)現(xiàn)CEA診斷肺癌的靈敏度和特異度分別為 63.3%、93.3%。Okamura等[13]回顧性分析了655例肺癌患者和237例良性肺病患者的血清CEA水平，發(fā)現(xiàn)CEA的水平在32%的良性肺病患者中亦有升高，CEA對肺癌診斷的靈敏度和特異度分別為69%和68%。CEA較低的敏感性決定了其難以單獨(dú)作為良好的診斷指標(biāo)用于良惡性疾病的鑒別。CEA的分子量較大，因此早期難以通過血管屏障進(jìn)入血液循環(huán)，但肺癌細(xì)胞分泌的CEA相對更容易進(jìn)入胸腔積液，目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者胸腔積液CEA顯著高于血清CEA[14-16]。Hu等[17]對54例繼發(fā)于非小細(xì)胞肺癌的中等或大量惡性胸腔積液患者進(jìn)行了胸腔鏡灌注熱化療，研究發(fā)現(xiàn)在胸腔鏡灌注熱化療后1個月，所有患者的CEA均有顯著下降，中位生存時間為21.7個月，1年生存率達(dá)74.1%。目前CEA不僅用于良惡性疾病的鑒別診斷，其在治療前后的水平變化也被用于評估治療效果、復(fù)發(fā)及預(yù)后。本研究中惡性組血清CEA顯著高于良性組，同時惡性組胸腔積液/血清CEA比值亦顯著高于良性組，其比值相較于單純檢測血清CEA具有更高的敏感性及特異性，提示當(dāng)鑒別合并胸腔積液的肺部疾病時，胸腔積液/血清CEA的比值更具優(yōu)勢。本研究中血清CEA靈敏度較高，原因可能是本研究所納入的惡性患者均為合并胸膜轉(zhuǎn)移的Ⅳ期肺癌患者，且病理分型中肺腺癌占主要部分。

TC是指血液中所有脂蛋白所含膽固醇的總和，包括游離膽固醇和膽固醇酯，易受年齡、飲食情況、地域等因素影響[18-20]。膽固醇在不同癌癥發(fā)展中所起的作用仍有爭議。韓國一項(xiàng)大型前瞻性試驗(yàn)研究了總膽固醇與癌癥的關(guān)系，隨訪總?cè)藬?shù)1 189 719名，在共計(jì)14年的隨訪中，53 944名男性和24 475名女性被診斷為原發(fā)性癌癥，研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇與男性前列腺癌、結(jié)直腸癌和女性乳腺癌風(fēng)險呈正相關(guān)，而與肝癌、胃癌和男性肺癌風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[21]。Wu等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)納入12項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析，共納入1 926 275名參與者，確診惡性腫瘤患者131 676例，研究發(fā)現(xiàn)較高的血清TC水平與降低的癌癥風(fēng)險顯著相關(guān)。目前TC與肺癌的關(guān)系在臨床上也存在爭議。大多數(shù)研究認(rèn)為TC水平與肺癌水平呈負(fù)相關(guān)[23-24]，還有研究表明術(shù)前水平較高提示肺癌預(yù)后更好[25-27]。呂章艷等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)納入109 884名男性的前瞻性隊(duì)列研究,中位隨訪期為7.88年。在隨訪期間，共確診808例肺癌。研究發(fā)現(xiàn)血清TC水平與患肺癌的風(fēng)險呈U型相關(guān)，即血清TC過高和過低均會增加男性患肺癌的風(fēng)險。但也有少部分研究提示TC水平與肺癌無明顯相關(guān)，如高艷紅等[29]研究發(fā)現(xiàn)肺癌組血清TC與正常對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，惡性組血清TC顯著高于良性組，推測胸腔積液的存在可能對TC產(chǎn)生一定影響，表明胸腔積液的產(chǎn)生與機(jī)體代謝存在一定相關(guān)性，但仍需進(jìn)一步大樣本深入研究。

本研究結(jié)果顯示血清CEA、胸腔積液/血清CEA比值、血清TC聯(lián)合檢測對合并胸腔積液良惡性肺病鑒別的敏感性及特異性均高于各單項(xiàng)指標(biāo)，其中3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的特異度達(dá)100%。內(nèi)科胸腔鏡、經(jīng)皮肺穿刺和纖維支氣管鏡肺活檢等操作雖是確診肺惡性腫瘤的有效方式，但檢測陽性率往往與操作者水平有關(guān)，且存在手術(shù)禁忌證，需評估患者耐受情況，并且大多數(shù)二級及以下醫(yī)院不具備開展上述有創(chuàng)操作的能力。本研究通過檢測血清及胸腔積液CEA、血清TC，操作簡便，檢測方法簡單易行，因此對尚不能開展內(nèi)科胸腔鏡、經(jīng)皮肺穿刺活檢和纖維支氣管鏡肺活檢等操作的基層醫(yī)院以及因身體情況不能耐受進(jìn)一步有創(chuàng)檢查的患者意義重大，值得臨床推廣。