楊帆， 王冬梅

廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院) 1神經(jīng)科、廣東省神經(jīng)科學(xué)研究所， 2眼科、廣東省眼病防治研究所(廣東廣州 510080)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，目前診斷主要依賴患者的病史，再通過對患者進(jìn)行精神狀態(tài)檢查或者認(rèn)知量表進(jìn)行評估，還可通過包括正電子成像腦部掃描(PET掃描)以及腦脊液檢測生物標(biāo)志物等客觀檢查方法來協(xié)助診斷，但這些方法均存在不少弊端。比如，神經(jīng)認(rèn)知量表雖簡單易行，但會(huì)因被檢者教育程度的不同而可能出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果，同時(shí)由于檢測范圍的限定，還會(huì)存在天花板效應(yīng)和地板效應(yīng)；PET掃描則存在價(jià)格昂貴以及核輻射風(fēng)險(xiǎn)等問題；腦脊液檢測則常常難以為患者所接受。從胚胎發(fā)育的過程來看，眼球視網(wǎng)膜屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且已證實(shí)在AD患者的視網(wǎng)膜上存在Aβ沉積等與大腦相符的特征性病理改變。最近，國內(nèi)有學(xué)者[1-2]通過光學(xué)相干斷層顯像儀(optical coherence tomography，OCT)發(fā)現(xiàn)，AD患者視乳頭周邊的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度顯著變薄，提示對可疑患者進(jìn)行OCT檢查，有可能作為AD輔助診斷的新手段。相比既往研究著重對視乳頭周邊位置進(jìn)行檢測，我們還對AD患者以及同齡認(rèn)知正常對照人群的黃斑部視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行了對比分析，同時(shí)進(jìn)一步分析了OCT檢查作為AD診斷指標(biāo)的特異性和敏感性，以期更深入探討該手段在AD輔助診斷方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年6月至2018年12月在我院神經(jīng)科納入12例AD患者，這些患者根據(jù)美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS-ADRDA)制定診斷標(biāo)準(zhǔn)確診；同時(shí)納入在我院體檢中心進(jìn)行體檢，11例年齡匹配的、認(rèn)知正常的人群進(jìn)行對照。兩組人群均經(jīng)過完善的神經(jīng)系統(tǒng)檢測，包括實(shí)驗(yàn)室檢測、神經(jīng)影像學(xué)及簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini mental state examination，MMSE)評分，并排除引起癡呆的其他相關(guān)疾病，且經(jīng)眼科?？漆t(yī)生會(huì)診，排除青光眼、老年黃斑變性等可能影響視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的眼科疾病。12例AD患者年齡為(74.09±4.83)歲，其中男7例，女5例；11例對照人群年齡為(71.58±5.45)歲， 其中男7例，女4例。兩組研究對象的年齡(P=0.46)以及性別構(gòu)成(P=0.54)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 OCT檢查 檢查設(shè)備采用德國海德堡公司的OCT(型號：Spectralis)。既往有研究證實(shí)，散瞳與否對視網(wǎng)膜厚度的檢查結(jié)果并無影響[3-4]，因此所有研究對象的檢查均在自然瞳孔下進(jìn)行，由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)員完成，掃描位置包括視乳頭旁(圖1)以及黃斑區(qū)(圖2)兩部分。

N：鼻顳側(cè)象限，NS：鼻上象限，TS：顳上象限，T：顳側(cè)象限，TI：顳下象限，NI：鼻下象限

掃描范圍包括中央30°視野范圍，并按照國際通用Early Treatment Diabetic Retinopathy Study(EDTRS)方法進(jìn)行分區(qū)。C：中央?yún)^(qū)，N3：鼻側(cè)3 mm，S3：上方3 mm，T3：顳側(cè)3 mm，I3：下方3 mm，N6：鼻側(cè)6 mm，S6：上方6 mm，T6：顳側(cè)6 mm，I6：下方6 mm

圖2黃斑區(qū)視網(wǎng)膜掃描示意圖

2 結(jié)果

經(jīng)MMSE評估，AD組平均得分為18.75±3.91，明顯低于對照組(29.27±1.00)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。

2.1 兩組視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度比較 兩組研究對象的顳上(TS)/顳下(TI)視乳頭旁神經(jīng)纖維層的厚度均呈現(xiàn)較其他象限偏厚的趨勢，但相比對照組，AD組鼻側(cè)(N)、鼻上方(NS)、顳上方(TS)以及鼻下方(NI)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度顯著變薄。見表1。

項(xiàng)目AD組對照組P值N59.42±7.9088.18±9.43<0.001NS82.83±22.01118.09±20.530.001TS116.83±25.46139.45±15.530.02T77.25±14.9478.27±12.660.86TI131.33±22.28149.82±28.830.10NI96.33±36.14124.45±20.630.03

2.2 兩組黃斑部視網(wǎng)膜全層厚度比較 兩組黃斑部視網(wǎng)膜厚度均呈現(xiàn)顳/鼻側(cè)偏厚，上/下方偏薄的趨勢，但兩組不管在中央?yún)^(qū)還是在其他各象限，其視網(wǎng)膜厚度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 logistic回歸分析及ROC曲線 對上述兩組不同位點(diǎn)厚度中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素進(jìn)行多因素非條件logistic回歸(前進(jìn)法)，分析結(jié)果顯示，進(jìn)入回歸模型的變量僅有鼻側(cè)(N)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度(P<0.001，R2=0.671，B=-0.416，OR=0.660)。以鼻側(cè)(N)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度篩檢AD，可繪制如圖3所示ROC曲線(AUC=0.985，P<0.001)。選取正確指數(shù)最大時(shí)的鼻側(cè)(N)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度值73.5 μm為最佳臨界點(diǎn)(cut-off值)，<73.5診斷為AD，其敏感度為90.9%，特異度為100%。

表2AD患者與對照組視網(wǎng)膜黃斑部全層厚度對比

項(xiàng)目AD組對照P值C268.83±9.74257.00±22.200.11N3340.58±11.60335.91±17.000.45S3331.67±10.28317.82±40.780.27T3321.17±12.04313.27±16.640.20I3329.67±11.63322.27±14.520.18N6303.33±9.08302.55±14.810.88S6297.33±11.63290.27±15.110.22T6277.17±9.42272.00±13.360.29I6276.50±8.30280.09±14.240.46

3 討論

AD的診斷一直是臨床上的棘手問題，目前常用的診斷方法均存在一定的局限性。作為唯一能在直視下直接觀察的中樞神經(jīng)組織，本研究通過OCT對視網(wǎng)膜進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)AD患者視乳頭旁多個(gè)位置的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度相比認(rèn)知正常組明顯變薄，但兩組的黃斑部視網(wǎng)膜厚度尚未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

圖3 鼻側(cè)(N)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度篩檢AD的ROC曲線

我們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，鼻側(cè)(N)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度可作為輔助AD診斷的敏感指標(biāo)。

視網(wǎng)膜是眼底最內(nèi)層的透明組織，解剖學(xué)把其分為10層，其中內(nèi)面9層由視網(wǎng)膜感光細(xì)胞、雙極細(xì)胞以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞三類神經(jīng)元以及無長突細(xì)胞、水平細(xì)胞等神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成，統(tǒng)稱為神經(jīng)纖維層，最外層則由單層的色素上皮層組成。視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突匯聚成視神經(jīng)(視神經(jīng)在眼球內(nèi)的可見部分稱為視乳頭)，經(jīng)過顱骨視神經(jīng)孔終止于大腦的外側(cè)膝狀體，因此，視神經(jīng)以及視網(wǎng)膜屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且是唯一能在直視下直接觀察的中樞神經(jīng)組織，臨床上常通過OCT對視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)進(jìn)行精細(xì)檢查。OCT是一種非接觸、無創(chuàng)、快速的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)檢查手段，其作用原理是利用低相干干涉法對視網(wǎng)膜進(jìn)行橫斷面掃描，臨床上主要包括時(shí)域OCT以及頻域OCT兩大類。時(shí)域OCT的探測器為光敏探測器，需要依賴設(shè)備內(nèi)參考鏡的移動(dòng)和鏡面反射來測量組織的厚度，而頻域OCT則采用頻域光譜儀為探測器，通過傅立葉變換法即時(shí)解析每次掃描深度的干涉信號。因此，頻域OCT相比時(shí)域OCT，其掃描速度提高了將近70倍，軸向掃描頻率也從時(shí)域OCT的10 μm級別提高到5 μm級別，已經(jīng)成為主流的OCT設(shè)備類型。本研究所使用的德國海德堡公司的Spectralis OCT屬于新一代的頻域OCT， 能實(shí)現(xiàn)對視網(wǎng)膜進(jìn)行快速的高分辨率掃描。

基于OCT技術(shù)的普及以及使用便利性，國內(nèi)外學(xué)者已開始嘗試探討該技術(shù)在AD輔助診斷方面的可能性。作為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突匯聚成視神經(jīng)的位置， 視乳頭周邊是該類研究經(jīng)常分析的位置。有部分研究發(fā)現(xiàn)所有象限的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度均較對照組變薄[5-8]，但也有研究報(bào)道視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄僅局限在上方，其余象限無明顯變化[1，9-10]，或者上方以及下方視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層均明顯變薄[2，11-13]，本研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的鼻側(cè)、上方(包括鼻上與顳上)以及鼻下方的視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度較對照組明顯變薄，但其他象限尚無明顯差異。通過與既往文獻(xiàn)對比，我們發(fā)現(xiàn)，雖然不同研究報(bào)道的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄的位置(具體象限)以及范圍(累積象限數(shù))不盡相同，但基本都觀察到AD患者視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度相比認(rèn)知正常對照變薄的現(xiàn)象。不同研究之所以出現(xiàn)變薄的位置與范圍的結(jié)果差異，一方面可能與AD患者的病情有一定關(guān)系，因?yàn)橛醒芯繄?bào)道，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度與MMSE的分值存在非線性關(guān)系[14]，同時(shí)也可能與該類研究普遍樣本量較小，導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不高而在部分象限出現(xiàn)陰性結(jié)果有關(guān)。

除視乳頭周邊以外，最近學(xué)者也開始研究黃斑部視網(wǎng)膜厚度在AD輔助診斷方面的價(jià)值，但不同研究報(bào)道的結(jié)果亦具有相當(dāng)大的差異。有部分研究發(fā)現(xiàn)，相比認(rèn)知正常的人群，AD患者黃斑部視網(wǎng)膜全周都變薄[14-15]，但也有研究報(bào)道只有部分象限變薄[8，16]，或者兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[17]，甚至還有研究報(bào)道，AD患者的黃斑部視網(wǎng)膜厚度要比認(rèn)知正常的人群更厚[18]，他們推測，增厚的視網(wǎng)膜厚度可能與AD的疾病臨床前期神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腫脹和(或)炎癥導(dǎo)致的膠質(zhì)增生有關(guān)。在本研究的樣本中，我們并未發(fā)現(xiàn)AD患者黃斑部視網(wǎng)膜厚度與認(rèn)知正常人群差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

盡管本研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的鼻側(cè)、上方(包括鼻上與顳上)以及鼻下方的視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度均較對照組明顯變薄，但通過logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)只有鼻側(cè)視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度與AD的關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其可用作輔助診斷AD的重要指標(biāo)。通過ROC曲線分析，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選定73.5 μm為診斷臨界值時(shí)，其診斷敏感度可高達(dá)90.9%，特異度則為100%。但需指出的是，該臨界值是基于本研究有限的樣本量而得出的結(jié)果，若要作為臨床輔助診斷指標(biāo)，則必需更大樣本的研究進(jìn)一步明確。

綜上所述，我們的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者視乳頭旁神經(jīng)纖維層厚度存在不同范圍、不同程度的變薄，鑒于OCT的無創(chuàng)、簡易、客觀等優(yōu)點(diǎn)，可用于輔助AD的臨床診斷；但我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，AD組黃斑部的視網(wǎng)膜厚度與認(rèn)知正常的對照組之間并未存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與本研究納入的樣本量較少而導(dǎo)致針對這個(gè)指標(biāo)的檢驗(yàn)效能偏低有關(guān)，但這實(shí)際上也提示，相比黃斑部視網(wǎng)膜厚度，視乳頭旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度變薄可能是一個(gè)更敏感的指標(biāo)。