楊宵月 李建偉

摘要：人類疾病與長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA）的調(diào)控功能異常具有密切關(guān)系。近年來，出現(xiàn)了許多LncRNA-人類疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)，為識(shí)別LncRNA調(diào)控人類疾病的功能提供了極大便利。本文對(duì)多個(gè)主流LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)作一綜述，為該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供參考。

關(guān)鍵詞：長(zhǎng)鏈非編碼RNA;LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系;生物信息學(xué)

中圖分類號(hào)：TP311.131 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.010

文章編號(hào)：1006-1959（2019）12-0028-03

Abstract：Human diseases are closely related to the abnormal regulation of long-chain non-coding RNA （LncRNA）. In recent years， many LncRNA-human disease association databases have emerged， which have greatly facilitated the recognition of LncRNA regulation of human disease. This article reviews a number of mainstream LncRNA regulatory human disease association databases and provides a reference for further research in this field.

Key words：Long-chain non-coding RNA;LncRNA-disease association;Bioinformatics

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，LncRNA）是一類核苷酸長(zhǎng)度大于200的非編碼RNA分子。由于其不能編碼蛋白質(zhì)，LncRNA一直被認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄過程中的副產(chǎn)物[1]。隨著對(duì)LncRNA的不斷研究，發(fā)現(xiàn)LncRNA雖不編碼蛋白，但可參與細(xì)胞凋亡、分化、自噬、代謝以及腫瘤發(fā)生的各個(gè)階段等多種重要的調(diào)控過程[2]。LncRNA的研究發(fā)展迅速，但絕大部分LncRNA在疾病中的調(diào)控功能仍不明確。大量研究表明[3，4]，人類疾病與LncRNAs的調(diào)控功能異常具有密切關(guān)系，明確LncRNAs在疾病中的調(diào)控作用，對(duì)在分子水平上理解疾病的產(chǎn)生、發(fā)展機(jī)制，對(duì)于復(fù)雜疾病的診斷、治療均具有重要意義。目前，研究LncRNA調(diào)控功能的方法主要包括傳統(tǒng)生物實(shí)驗(yàn)方法和現(xiàn)代的生物信息學(xué)計(jì)算方法。傳統(tǒng)的生物實(shí)驗(yàn)方法鑒定LncRNAs功能，結(jié)果雖然準(zhǔn)確、可靠，但存在實(shí)驗(yàn)周期時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用較高等問題[5]。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的LncRNAs被發(fā)現(xiàn)，大量的LncRNAs功能需要被明確。傳統(tǒng)的生物實(shí)驗(yàn)方法顯然不能勝任，必須采用快速、高效的計(jì)算方法對(duì)已發(fā)現(xiàn)的LncRNAs調(diào)控人類疾病關(guān)系進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，進(jìn)而推測(cè)LncRNAs功能[6]。本文對(duì)多個(gè)主流LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)作一綜述，旨在為該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供參考。

1常見LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)

近年來，相繼出現(xiàn)了一些收集、整理LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)，為識(shí)別LncRNA調(diào)控人類疾病的功能提供了極大便利。常見LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)（按發(fā)布時(shí)間排序）見表1，包括軟件名稱、發(fā)布時(shí)間、數(shù)據(jù)庫(kù)優(yōu)缺點(diǎn)等，為研究者選擇LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)提供便利，同時(shí)有助于研究者快速了解該領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

2常見LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)具體介紹

2.1 LncRNADisease ?2012年，Chen G等[7]收集PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中文獻(xiàn)報(bào)道的LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)系，開發(fā)了首個(gè)LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)——LncRNADisease。該數(shù)據(jù)庫(kù)收集了480個(gè)有實(shí)驗(yàn)支持的LncRNA調(diào)控疾病關(guān)系條目，以及478個(gè)LncRNA與其他生物分子相互作用的條目，涉及128個(gè)人類LncRNAs。LncRNADisease對(duì)每個(gè)LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)都給出了原始文章的PubMed超鏈接，并標(biāo)注了LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)的詳細(xì)信息，包括基因組信息、序列信息、功能失調(diào)類型等。LncRNADisease數(shù)據(jù)庫(kù)規(guī)范了LncRNA和疾病的名稱，共涉及166種疾病。LncRNADisease還收集了LncRNA在各種分析分子水平上的調(diào)控對(duì)象。此外，還提出一種預(yù)測(cè)新LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系的生物信息學(xué)方法，并將預(yù)測(cè)的1564個(gè)LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系整合到數(shù)據(jù)庫(kù)中。

2.2 Lnc2Cancer ?Ning S等[8]于2015年建立了專門收集LncRNA-癌癥關(guān)聯(lián)關(guān)系的、且有實(shí)驗(yàn)支持的LncRNA數(shù)據(jù)庫(kù)——Lnc2Cancer。該庫(kù)中的LncRNA數(shù)據(jù)來源于PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中已發(fā)表的1500余篇相關(guān)文獻(xiàn)。通過手工檢索和整理的方式，該數(shù)據(jù)庫(kù)在531種LncRNAs和86種人類癌癥范圍內(nèi)，共收集了1057個(gè)LncRNA-癌癥關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)。庫(kù)中每個(gè)關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)包括LncRNA與癌癥的名稱、LncRNA序列及位置信息、LncRNA表達(dá)模式、實(shí)驗(yàn)技術(shù)、LncRNA功能描述、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)超鏈接和其他注釋信息等。Lnc2Cancer的用戶界面友好，方便用戶檢索和下載數(shù)據(jù)，并允許用戶在線提交新驗(yàn)證的LncRNA-癌癥關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)。用戶通過分析來自Lnc2Cancer的數(shù)據(jù)，可進(jìn)一步挖掘這些數(shù)據(jù)中隱藏的一些重要信息，構(gòu)建LncRNA-癌癥二分網(wǎng)絡(luò)，更加系統(tǒng)地分析LncRNAs對(duì)癌癥的調(diào)控作用。

2.3 TANRIC ?TANRIC是2015年由Li J等[9]開發(fā)的研究LncRNAs在癌癥中調(diào)控功能及臨床診療價(jià)值的數(shù)據(jù)分析和可視化平臺(tái)。它收集并分析了20種癌癥患者中LncRNA表達(dá)譜數(shù)據(jù)，共包含8000多個(gè)來自于TCGA和其它數(shù)據(jù)集的樣本。TANRIC包括6個(gè)模塊：摘要、可視化、下載、My LncRNA、分析所有LncRNA和細(xì)胞系中的LncRNA。TANRIC將LncRNAs表達(dá)數(shù)據(jù)與臨床和基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合，使得研究人員能夠在臨床和其他分子數(shù)據(jù)背景下，快速、直觀地分析癌癥的LncRNA特征。TANRIC的開發(fā)者還鑒定了大量具有潛在生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記的LncRNAs，其中許多顯示與已明確的治療靶標(biāo)和跨腫瘤類型的生物標(biāo)記，或者跨細(xì)胞系的藥物敏感性強(qiáng)烈相關(guān)。TANRIC極大地促進(jìn)了與LncRNA相關(guān)的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用。

2.4 LnCaNet ?2016年1月，Liu Y等[10]在對(duì)LncRNA和非鄰近癌基因之間相互作用進(jìn)行搜索和分析的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一個(gè)收錄LncRNA共表達(dá)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)——LnCaNet。LnCaNet共收集了2922個(gè)匹配的癌癥基因組圖譜TCGA樣品，包含了來源于9641個(gè)LncRNAs和2544個(gè)癌癥基因的8494907個(gè)有意義的共表達(dá)對(duì)。LnCaNet整合了來自公共數(shù)據(jù)庫(kù)的10個(gè)癌癥基因列表，分別計(jì)算了11種TCGA癌癥類型中所有LncRNA的共表達(dá)?；?10個(gè)共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的分析結(jié)果，LnCaNet確定了17個(gè)與11種癌癥細(xì)胞外空間相關(guān)的常見調(diào)節(jié)對(duì)。LnCaNet致力于為L(zhǎng)ncRNA和癌癥基因建立全面的網(wǎng)絡(luò)資源，包括綜合癌癥基因列表、預(yù)先計(jì)算的LncRNA與癌基因之間的共表達(dá)、泛癌LncRNA表達(dá)網(wǎng)、LncRNA-癌癥基因相互作用對(duì)。LnCaNet為研究者深入分析LncRNA調(diào)控功能提供了重要參考。

2.5 LincSNP 2.0 ?LincSNP 2.0是2016年5月由Ning S等[11]開發(fā)的一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，它是首個(gè)專門用于存儲(chǔ)和注釋人類LncRNA與其轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)（TFBSs）中的與疾病關(guān)聯(lián)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）數(shù)據(jù)，以期幫助用戶確認(rèn)新的與疾病關(guān)聯(lián)的SNP數(shù)據(jù)。LincSNP 1.0[14]創(chuàng)建于2014年5月，LincSNP 2.0是其更新版。LincSNP 2.0中的LncRNA來源于5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括Ensembl[15]、LncRBase[16]、NONCODE[17]、LNCipedia[18]和GENCODE[19]。LincSNP 2.0中，含有809451個(gè)與疾病相關(guān)的SNP和244545個(gè)人類LncRNA，涉及9種類型的LncRNA，包含58個(gè)具有實(shí)驗(yàn)支持的SNP-LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)。為了方便用戶更好地使用LincSNP 2.0中的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)還為用戶提供了3種在線檢索和分析數(shù)據(jù)的工具，分別為L(zhǎng)inc-Mart、Linc-Browse和Linc-Score。

2.6 Lnc2Catlas ?Lnc2Catlas是一個(gè)從不同方面收集并且定量化表示LncRNA-癌癥關(guān)聯(lián)關(guān)系的數(shù)據(jù)庫(kù)[12]。該數(shù)據(jù)庫(kù)從LncRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)擾動(dòng)、LncRNA-蛋白質(zhì)相互作用和共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)三個(gè)方面數(shù)值化評(píng)價(jià)LncRNA對(duì)癌癥的調(diào)控作用。Lnc2Catlas共收錄27670個(gè)具有明確注釋的LncRNAs，包含了247124個(gè)LncRNA-SNP關(guān)聯(lián)關(guān)系、超過200萬(wàn)個(gè)LncRNA-蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系和6902個(gè)共表達(dá)簇?cái)?shù)據(jù)。Lnc2Catlas構(gòu)建相關(guān)LncRNA、SNP和蛋白質(zhì)的調(diào)控關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，從多角度分析LncRNA與癌癥之間的定量關(guān)系，這使得最終分析結(jié)果更加準(zhǔn)確、可信。

2.7 LncRNADisease2.0 ?LncRNADisease2.0是LncRNADisease的更新版，由Bao Z等[13]在2018年7月建立。LncRNADisease 2.0記錄了20多萬(wàn)個(gè)LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)。它共收集了來自PubMed的12000余篇文獻(xiàn)，包含10564個(gè)實(shí)驗(yàn)支持的LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)和1004個(gè)實(shí)驗(yàn)支持的circRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)庫(kù)中還包含195395個(gè)預(yù)測(cè)的LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系，其中23102個(gè)關(guān)聯(lián)關(guān)系至少可被2種算法預(yù)測(cè)。相對(duì)于第一個(gè)版本的LncRNADisease，LncRNADisease 2.0具有明顯的改進(jìn)：①實(shí)驗(yàn)支持和/或計(jì)算支持的LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)量超過第一版40倍;②提供了LncRNA，mRNA和miRNA之間的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系;③將疾病名稱映射到MeSH數(shù)據(jù)庫(kù)[20]，為每個(gè)LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系提供數(shù)量化的置信度分?jǐn)?shù);④增加了環(huán)狀RNA（circRNAs）與疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)。LncRNADisease 2.0是收集LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)較全的數(shù)據(jù)庫(kù)之一。

3總結(jié)

本文介紹了7個(gè)LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)，每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)都有其特點(diǎn)和適用范圍。研究人員需要根據(jù)自己的需求和想法，選擇適合的數(shù)據(jù)庫(kù)，才能有助于分析和研究。該類數(shù)據(jù)庫(kù)還有很多需要改進(jìn)和完善發(fā)展的方面：①研究人員搜集了大量的LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，但目前還沒有一個(gè)權(quán)威、統(tǒng)一和系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫(kù)包含已有的全部LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)，大部分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)都在按照自己的組織方式不斷的維護(hù)和更新，用戶常常需要分析多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)才能得到比較準(zhǔn)確、權(quán)威的結(jié)果;②LncRNA與人類疾病的關(guān)系是一個(gè)計(jì)較系統(tǒng)復(fù)雜的問題，尚有許多新的LncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)屬性沒有被發(fā)現(xiàn)，這需要研究人員持續(xù)地探索和研究，不斷更新數(shù)據(jù)的組織方式，并在大量相關(guān)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新的LncRNA調(diào)控疾病的規(guī)律;③目前建立的LncRNA數(shù)據(jù)庫(kù)一般包括LncRNA-miRNA、蛋白質(zhì)結(jié)合互作、相鄰基因共表達(dá)、疾病上下調(diào)等功能分析，但LncRNA的其他多種重要調(diào)節(jié)功能仍沒有被收集，如作為增強(qiáng)子參與調(diào)控基因的表達(dá)、通過修飾染色體參與表觀調(diào)節(jié)等。目前還沒有類似數(shù)據(jù)庫(kù)收集LncRNA的這方面數(shù)據(jù)，這在一定程度上限制了對(duì)LncRNA調(diào)控功能的深入分析。

隨著越來越多的研究者關(guān)注并且投身到LncRNA調(diào)控人類疾病關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)的研究中，我們相信未來會(huì)有更加全面、高效、易用的數(shù)據(jù)庫(kù)出現(xiàn)，服務(wù)于LncRNA調(diào)控功能研究。

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收稿日期：2019-3-12;修回日期：2019-3-22

編輯/杜帆