李貝貝 閔仲生

臨床資料患者,男，68歲。因“全身紅斑、脫屑、瘙癢9年，泛發(fā)性紅斑反復(fù)發(fā)作4年”于2018年6月8日入院?；颊?年前無明顯誘因下出現(xiàn)四肢、軀干紅斑，伴瘙癢，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“濕疹”，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)(具體用藥不詳)，隨后病情反復(fù)，偶起新疹，未予重視。4年前無明顯誘因皮疹突然增多，并融合成片，局部脫屑，瘙癢癥狀加重，外院診斷“紅皮病”，查嗜酸粒細胞百分比30.3%，嗜酸粒細胞計數(shù)2.60×109/L，予甲潑尼龍40 mg/d輸液治療三天，病情有所好轉(zhuǎn)，停藥后皮疹復(fù)起。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查骨髓細胞形態(tài)學(xué)：各階段嗜酸性細胞核比例增高，桿狀核比例減低，各階段細胞形態(tài)大致正常，提示嗜酸細胞增多癥。染色體JAK-2、BCR-ABL均正常，F(xiàn)ISH-FIP1L1/PDGFA融合基因未做，后數(shù)次至我院皮膚科及血液科門診就診，多次復(fù)查嗜酸粒細胞計數(shù)及百分比均明顯增高，診斷“嗜酸性粒細胞增多性皮炎”，先后予糖皮質(zhì)激素、沙利度胺、曲尼司特及口服中藥治療(具體不詳)，皮疹控制不佳，反復(fù)發(fā)作，遂由門診收住院。分別于2014年先后4次入住我科。2014-04皮膚活檢結(jié)果：(左腹皮膚)表皮角化不全，棘層增生，表皮突下延，表皮基底及真皮淺層小血管周圍淋巴、漿、單個核細胞浸潤(圖1)。免疫組化：CD3(+)(圖2a)，CD20(灶性+)(圖2b)，CD45RO(+)(圖2c)，CD68(局部+)(圖2d)，CD79a(灶性+)(圖2e)，lyso(局部+)(圖2f)，mpo(-)。免疫組化結(jié)果示：(左腹皮膚)表皮基底及真皮淺層T淋巴細胞優(yōu)勢增生，伴少量單核細胞、B細胞等浸潤。后均未再次行皮膚及骨髓活檢。第1次治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合雷公藤，第2、3次因上呼吸道感染皮疹加重，搔抓后破潰，糜爛明顯，治療予以甲潑尼龍80 mg日1次靜滴、環(huán)孢素軟膠囊75 mg日2次、先后予頭孢呋辛、頭孢米諾注射液抗感染、復(fù)方甘草酸苷、白芍總苷、酮替芬、地氯雷他定、康復(fù)新液濕敷及對癥支持治療，期間患者收縮壓波動在140～165 mmHg,心內(nèi)科會診后予纈沙坦氫氯噻嗪片80/12.5 mg日1次控制血壓，因患者反復(fù)低鉀改為纈沙坦膠囊80 mg日1次。病情好轉(zhuǎn)后激素逐漸減量改為小劑量口服維持治療。后持續(xù)服用環(huán)孢素軟膠囊、甲潑尼龍片、地氯雷他定片等，控制尚可。2個月前患者軀干及雙上肢皮疹加重，現(xiàn)再次入住我科?；颊咭话闱闆r尚可，無發(fā)熱盜汗，無咽喉腫痛，無關(guān)節(jié)疼痛等。既往體健，無銀屑病及其他特殊病史，無家族性類似病史。查體：T：36.7℃，P:87次/分，R:18次/分，BP:131/60 mmHg，雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)(蠶豆大小)腫大，無口腔潰瘍，兩肺聽診呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，無胸膜摩擦音，心尖搏動正常，心率87次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音。腹部柔軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征陰性，肝腎區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性。腸鳴音正常，無血管雜音。皮膚科檢查：軀干、雙上肢(圖3)、雙大腿皮膚彌漫性潮紅腫脹，干燥伴細小鱗屑，膚溫略高，四肢可見抓痕和少量血痂，局部可見色素沉著。

實驗室檢查：WBC 12.02×109/L，L% 78.0%，EOS 9.0%，EOS計數(shù)1.08×109/L。生化：尿素8.57 mmol/L，尿酸195.9 μmol/L，高密度脂蛋白膽固醇2.01 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.18 mmol/L，載脂蛋白A 11.67 g/L，乳酸脫氫酶357 U/L。尿常規(guī)、心肌酶、肌鈣蛋白I測定、輸血前篩查、ANA抗體譜11項、腫瘤指標(biāo)均未見異常。糞常規(guī)寄生蟲蟲卵(-)。胸部CT：右肺中葉胸膜下小結(jié)節(jié)，建議隨訪復(fù)查；右肺中葉點狀鈣化灶。超聲心動圖：左心房擴大,室間隔高限,主動脈瓣關(guān)閉不全(輕度),二、三尖瓣關(guān)閉不全(輕度),左室舒張功能減退。前列腺彩超：前列腺結(jié)石。腎、輸尿管彩超未見異常。肝膽胰脾彩超：膽囊壁毛糙。T細胞亞群：CD4 322個/μL(低)，CD8 146個/μL(低)，CD3 526個/μL(低)，CD4/CD8 2.21(正常)。提示細胞免疫低下，數(shù)值持續(xù)降低發(fā)生感染性疾病可能性升高。治療：熱毒寧20 mL/d，甲潑尼龍40 mg/d靜滴(6天后減量為30 mg/d,7天后減量為20 mg/d)，環(huán)孢素軟膠囊75 mg/d,鹽酸左西替利嗪片、富馬酸酮替芬片，輔以護胃、補鈣、補鉀對癥治療，本院制劑黃芩油膏外用改善皮損等。中醫(yī)上予清熱涼血，利濕解毒湯劑口服。治療2周后皮疹明顯好轉(zhuǎn)出院。復(fù)查EOS計數(shù)、EOS百分比均正常。出院后甲潑尼龍逐漸減量，至今維持環(huán)孢素軟膠囊75 mg/d，甲潑尼龍片12 mg/d，同時口服中藥，回訪半年皮疹未發(fā)，控制良好。

1a、1b：表皮角化不全，棘層增生，表皮突下延，表皮基底及真皮淺層小血管周圍淋巴、漿、單個核細胞浸潤(HE，×100;×400)

圖1紅皮型嗜酸性粒細胞增多性皮炎患者皮損組織病理

2a：CD3(+)；2b：CD20(灶性+)；2c：CD45RO(+)；2d：CD68(局部+)；2e：CD79a(灶性+)；2f：lyso(局部+)

胸腹部、背部(3a、3b)及上肢(3c)皮膚彌漫性潮紅腫脹，干燥伴細小鱗屑，局部可見色素沉著

討論嗜酸性粒細胞增多性皮炎(hypereosinophilic dermatitis,HED)是以外周血和/或骨髓嗜酸性粒細胞持續(xù)增多、皮膚組織嗜酸性粒細胞浸潤為特征；屬于嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome,HES)疾病譜的良性端,預(yù)后較好，HES疾病譜的惡性端是淋巴瘤甚至慢性嗜酸性粒細胞白血病。發(fā)病原因尚不明確，可能與超敏反應(yīng)、自身免疫關(guān)系密切。HES可侵犯全身各個系統(tǒng)，造成靶組織、靶器官的嗜酸性粒細胞廣泛浸潤，包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)多種多樣，可出現(xiàn)發(fā)熱乏力、咳嗽胸悶、頭暈癲癇、腹痛腹瀉、肝脾腫大等，但無明顯特異性。目前主流的分類方法將HES分為髓系增殖型HES(M-HES)、淋巴細胞型(L-HES)，此外還包括家族型、重疊型、不確定型及伴隨型[1]，L-HES通常以皮膚受累為主[2]，故一般認為HED是淋巴細胞型HES。M-HES 患者主要特征為位于4號染色體的 FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性，并出現(xiàn)各種染色體異常。此型皮膚黏膜均可受累，常伴多臟器損害，死亡的主要原因是心力衰竭，部分可發(fā)展為慢性嗜酸性粒細胞白血病，預(yù)后差。L-HES包括T淋巴細胞單克隆性增生和無T淋巴細胞單克隆性增生，以FIP1L1-PDGFRA融合基因陰性，具有表型為CD3-CD4+CD8-或CD3+CD4-CD8-、可產(chǎn)生大量IL-5的異常T淋巴細胞為特征[3-5]。TCR基因重排可見單克隆性表達。此型一般為良性進程，少數(shù)患者可發(fā)展為T細胞淋巴瘤。皮膚組織病理上HES的主要改變?yōu)檎嫫ぱ苤車黠@嗜酸性粒細胞及單一核細胞浸潤。但這種改變隨著取材標(biāo)本部位的不同而具有差異性。

通常HED僅累及皮膚，無明顯內(nèi)臟損害，好發(fā)于中老年男性，臨床特征為皮疹多形性、瘙癢性、易反復(fù)發(fā)作、可泛發(fā)全身。皮疹類型一般分為2種：常見型，紅斑、血管性水腫、丘疹、斑丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)等；少見型，苔蘚樣變、紅皮型、水皰[6]、離心性環(huán)狀紅斑、血管炎等。臨床上容易誤診為濕疹、癢疹、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎等。王媛等[7]對32例HED患者臨床分析中發(fā)現(xiàn)有9例皮疹表現(xiàn)為紅皮型。所以當(dāng)紅皮病患者血嗜酸粒細胞明顯升高而又可排除結(jié)締組織病、寄生蟲感染、藥物過敏、腫瘤性疾病等原因引起的嗜酸粒細胞升高時，可以考慮是否為嗜酸性粒細胞增多癥。既往文獻報道中約60%的HES患者可發(fā)生心血管損害，高嗜酸性粒細胞心肌炎、高嗜酸性粒細胞心肌心內(nèi)膜纖維化是HES患者死亡的主要原因[8]。張力等[9]回顧性分析30例HED患者臨床資料，結(jié)果顯示83.33%患者伴有LDH及a-羥丁酸脫羧酶升高。這提示我們對于HED患者應(yīng)長期隨訪，患者宜適當(dāng)加強本病意識。當(dāng)心肌酶標(biāo)志物異常時，在排除既往是否患有心臟疾病或其他原因引起的繼發(fā)性心肌受損后，應(yīng)當(dāng)考慮HSD是否向HES疾病譜另一端發(fā)展的可能。此時需要系統(tǒng)檢查排查疾病，臨床條件允許的情況下，除了再次骨髓活檢、皮膚活檢等常規(guī)檢查外，應(yīng)當(dāng)完善FIP1L1-PDGFRA融合基因檢測、染色體及TCR基因重排等檢查。

參考2012嗜酸粒細胞疾病和綜合征工作會議組對嗜酸性粒細胞增多癥(HE)提出的新共識[10]，本例患者以反復(fù)發(fā)作的紅皮病為皮損表現(xiàn)，既往多次(間隔1個月)復(fù)查血象示EOS計數(shù)>1.5×109/L，骨髓活檢提示嗜酸性粒細胞增多癥，無明顯內(nèi)臟受累表現(xiàn)，并且除外其他原因引起EOS增多所致的紅皮病，診斷符合紅皮型HED，由于經(jīng)過治療，故本次入院時查EOS百分比、計數(shù)無明顯升高。第2次入住我科時一開始用甲潑尼龍80 mg/d靜滴1周，病情得以控制，破潰糜爛面愈合，后減量為60 mg/d,10天后皮疹仍消退不明顯，考慮不具備激素減量條件，且長期大劑量激素應(yīng)用會出現(xiàn)廣泛的多系統(tǒng)不良反應(yīng)，大大增加感染機會。查血漿皮質(zhì)醇(8點)2.1 μg/dL,(16:00)2.8 μg/dL,(24點)2.00 μg/dL ；促腎上腺皮質(zhì)激素(8點)0.17 pg/mL,(24點)0.01 pg/mL，根據(jù)皮質(zhì)醇測定、促腎上腺皮質(zhì)測定結(jié)果，提示PH軸抑制，為進一步控制病情，加用口服免疫抑制劑環(huán)孢素A 75 mg日2次，協(xié)同治療，同時防止激素減量過程中病情的反復(fù)。環(huán)孢素A是非骨髓毒性的免疫抑制劑[11]。對于骨髓儲備功能較差的紅皮型HED，可以考慮糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療。用藥過程中注意定期監(jiān)測血藥濃度、血壓及電解質(zhì)變化、肝腎功能、血常規(guī)、血脂、尿酸等。后面幾次復(fù)發(fā)入住我科期間治療方案均為甲潑尼龍40～80 mg/d靜滴聯(lián)合環(huán)孢素A 75～150 mg/d口服，病情控制后激素逐漸減量改為小劑量激素聯(lián)合環(huán)孢素口服維持治療。

HES治療方案應(yīng)根據(jù)其分型而定，M-HES首選藥物為酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼；而HED的一線藥物是糖皮質(zhì)激素，它通過抑制各類促嗜酸性粒細胞成熟和活化的細胞因子和趨化因子(IL5，IL3，GM-CSF) 的作用誘發(fā)嗜酸性粒細胞的程序性凋亡[12]。細胞毒藥物如雷公藤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等是二線藥物，此外還有干擾素、肌注卡介菌多糖核酸、光療等。中、小劑量糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合免疫抑制劑，通過逐漸減量，并予小劑量糖皮質(zhì)激素維持，是目前治療 HED 最有效的治療方案[9]。由于本病的好發(fā)年齡為中老年男性，許多患者合并有高血壓、糖尿病等慢性病，長期服用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致血壓、血糖升高，加重或誘發(fā)感染、胃黏膜損傷、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等副作用，故患有基礎(chǔ)疾病的人群更應(yīng)密切關(guān)注血壓、血糖，必要時加用降壓藥，預(yù)防不良事件的發(fā)生發(fā)展。此外，進一步研究嗜酸性粒細胞增多的病因、發(fā)病機制，從而尋找更安全有效的藥物，仍是醫(yī)療工作者需要面臨的難題。