王敏 楊偉民 李斯明

（廣州市紅十字會醫(yī)院暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州紅十字會醫(yī)院骨科，廣州510220）

激素性股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）的發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有病理學(xué)認(rèn)為激素在體內(nèi)長期蓄積，會增高血脂水平和血液粘稠度[1]，導(dǎo)致股骨頭微細(xì)血管供血不足、鈣吸收障礙及骨合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致股骨頭微骨折和塌陷，最終引起ONFH，大部分激素性O(shè)NFH患者早期均無明顯臨床癥狀，一旦出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)疼痛、股骨頭塌陷等明顯癥狀后，臨床上即失去最佳治療時(shí)機(jī)[2]，因此早診斷、早治療對于激素性O(shè)NFH具有重要意義。ONFH形態(tài)學(xué)改變遵循股骨頭囊性變（cystic change of femoral head，CCFH）、密度增高、變扁和塌陷的規(guī)律，在CCFH早期就應(yīng)停用激素或降低激素用量，并介入相應(yīng)的治療措施，從而有效降低股骨頭變形和壞死的風(fēng)險(xiǎn)[3]。本研究選擇長期服用激素的患者作為研究對象，分析CCFH與激素性O(shè)NFH的相關(guān)性，以探討CCFH在激素性O(shè)NFH預(yù)測中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者因患有風(fēng)濕類疾病、腎病、免疫系統(tǒng)等疾病需要，必須應(yīng)用激素治療，類型包括地塞米松、潑尼松、潑尼松龍；②按照潑尼松劑量標(biāo)準(zhǔn)換算激素用量為1 mg/(kg·d)，用藥時(shí)間超過8周以上，或是短期沖擊治療總用量超過300 mg；③入院后均行心電圖、肝腎功能、胸部X線、凝血功能及血尿常規(guī)等常規(guī)檢查，同時(shí)行股骨頭雙側(cè)X線、CT檢查、MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①退行性關(guān)節(jié)炎患者；②心腦血管及重要臟器疾病者；③精神異常或障礙者；④已確診股骨頭壞死者。

股骨頭壞死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①臨床癥狀、體征和病史：以腹股溝、臀部和大腿部位為主的關(guān)節(jié)痛，偶爾伴有膝關(guān)節(jié)疼痛，髖關(guān)節(jié)屈曲、內(nèi)旋、外旋活動受限，常有髖部外傷史、皮質(zhì)類固醇應(yīng)用史、酗酒史以及潛水等職業(yè)史；②X線片改變：早期出現(xiàn)股骨頭密度增高（硬化）和透光區(qū)（囊性變）；病情進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)典型的新月征；晚期可出現(xiàn)股骨頭塌陷、關(guān)節(jié)間隙變窄和嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)改變，常見髖臼出現(xiàn)硬化和囊性變；③CT改變：股骨頭內(nèi)可見硬化帶包繞壞死骨、修復(fù)骨，或軟骨下骨斷裂；④MRI征象：壞死區(qū)TlWI顯示帶狀低信號或T2WI顯示雙線征；⑤核素骨掃描：壞死早期呈灌注缺損（冷區(qū)）；病情進(jìn)一步發(fā)展，熱區(qū)中有冷區(qū)即“面包紋理樣”改變；⑥骨活檢：顯示骨小梁的骨細(xì)胞空陷窩多于50%，且累及鄰近多根骨小梁，骨髓壞死。專家建議：符合兩條或兩條以上標(biāo)準(zhǔn)即可確診；②③④⑥中符合1條即可診斷。

依據(jù)上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2014年1月至2017年12月于內(nèi)科就診并因病情需要使用激素治療的82例患者，其中隨訪觀察發(fā)生激素性O(shè)NFH的30例患者為觀察組，男21例，女9例；年齡44～56，平均（48.5±3.8）歲；服用激素超過8周者27例，沖擊治療總用量超過300 mg者3例。隨訪觀察未發(fā)生激素性O(shè)NFH的52例患者為對照組，男36例，女16例；年齡38～55，平均（45.5±4.8）歲；服用激素超過8周者44例，沖擊治療總用量超過300 mg者8例。兩組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會備案，參與研究的患者均簽知情同意書。

1.2 研究方法及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者使用激素后的CCFH、股骨頭內(nèi)微骨折、股骨頭硬化帶、骨髓水腫、關(guān)節(jié)腔積液及股骨頭塌陷情況；同時(shí)比較兩組患者的血清抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）、Ⅱ型膠原羧基末端肽(C terminal propeptide of collagen typeⅡ，CTX-Ⅱ)及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平。

1.2.1 CCFH：分別于使用激素后1、6、12個(gè)月采用X線和CT檢查CCFH情況，囊性變觀察部分包括冠狀位和矢狀位，冠狀位包括負(fù)重區(qū)、內(nèi)下非負(fù)重區(qū)、外上非負(fù)重區(qū)、中心區(qū)及骨距區(qū)5個(gè)區(qū)，除負(fù)重區(qū)外的4個(gè)區(qū)為非負(fù)重區(qū)；矢狀位分為前內(nèi)、前外、后內(nèi)、后外4個(gè)區(qū)（圖1）。CCFH在X線片或CT上表現(xiàn)為圓形或類圓形的密度減低區(qū)陰影，骨小梁被吸收或消失，氣體密度影單純或與軟組織密度物一起填充，呈空泡樣改變。

圖4 股骨頭冠狀位及矢狀位分區(qū)

1.2.2 股骨頭內(nèi)微骨折：在X線片或CT上表現(xiàn)為線性透亮區(qū)周圍的硬化骨，且呈現(xiàn)雙線征。

1.2.3 股骨頭硬化帶：在X線片或CT上表現(xiàn)為股骨頭內(nèi)可見簇狀、條帶狀和斑片狀高密度硬化，硬化帶邊緣較模糊。

1.2.4 骨髓水腫：MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)呈股骨頭負(fù)重區(qū)線性低信號，T2加權(quán)呈高信號病理改變。

1.2.5 關(guān)節(jié)腔積液：MRI表現(xiàn)參照Mitchell法進(jìn)行定量測量，按照關(guān)節(jié)腔積液多少將病變分為4級：0級指關(guān)節(jié)腔內(nèi)無明顯液體；1級指關(guān)節(jié)腔內(nèi)存有少量積液，但積液僅存在于上下隱窩內(nèi)；2級指關(guān)節(jié)腔內(nèi)存有中等量積液，積液存在于股骨頸周圍；3級指關(guān)節(jié)腔內(nèi)存有大量積液，積液存在關(guān)節(jié)囊及髂腰肌滑膜囊內(nèi)。

1.2.6 股骨頭塌陷：根據(jù)髖關(guān)節(jié)疼痛、活動受限及X線片表現(xiàn)將股骨頭塌陷分為4期[5-8]，分期越高說明股骨頭塌陷越嚴(yán)重。Ⅰ期指髖關(guān)節(jié)活動輕度受限，且呈現(xiàn)進(jìn)行性疼痛，X線可見股骨頭外觀正常，但髖關(guān)節(jié)軟骨和骨小梁結(jié)構(gòu)輕微模糊，股骨頭中部骨小梁輕度增粗，向股骨頭軟骨部放射狀或偽足樣分支排列，軟骨下區(qū)可見部分小的囊性改變；Ⅱ期指髖關(guān)節(jié)外展內(nèi)旋輕微受限，髖關(guān)節(jié)表現(xiàn)為明顯疼痛，X線片可見骨組織破壞、囊性變及骨小梁硬化，軟骨區(qū)半月形透亮區(qū)；Ⅲ期指患者髖關(guān)節(jié)疼痛加劇及負(fù)重能力降低，X線可見微骨折及骨小梁連續(xù)性中斷，囊性變區(qū)擴(kuò)大，股骨頭負(fù)重區(qū)塌陷變形；Ⅳ期指患者髖關(guān)節(jié)活動受限明顯，甚至出現(xiàn)行走困難，X線片可見明顯的關(guān)節(jié)間隙狹窄和股骨頭塌陷變形，股骨頭硬化和囊變區(qū)進(jìn)一步擴(kuò)大，且呈現(xiàn)相互交融。

1.2.7 實(shí)驗(yàn)室檢查：觀察兩組患者用激素后1、6、12個(gè)月的TRAP、CTX-Ⅱ及Hcy水平，值越高說明發(fā)生ONFH的風(fēng)險(xiǎn)越高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均獲得15～35個(gè)月隨訪觀察，平均（21.5±8.4）個(gè)月。觀察組中17例于使用激素后1個(gè)月確診ONFH，13例于使用激素后6個(gè)月后確診，經(jīng)與內(nèi)科醫(yī)師商討未進(jìn)行減量或停用。

2.1 兩組CCFH區(qū)域比較

觀察組患者使用激素后1、6、12個(gè)月冠狀位和矢狀位的CCFH發(fā)生率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組CCFH區(qū)域比較［%（n/n）］

2.2 兩組骨髓水腫及關(guān)節(jié)腔積液比較

觀察組患者使用激素后12個(gè)月的骨髓水腫比例及關(guān)節(jié)腔積液分級均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組骨髓水腫及關(guān)節(jié)腔積液比較［%（n/n）］

2.3 兩組股骨頭微骨折、硬化帶及塌陷分期比較

觀察組患者使用激素后12個(gè)月的股骨頭微骨折及硬化帶發(fā)生率高于對照組，而股骨頭塌陷分期低于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 兩組血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

觀察組患者使用激素后1、6、12個(gè)月的血清TRAP、CTX-Ⅱ及Hcy水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

3 討論

ONFH是一個(gè)逐步演變的病理過程[9-11]，初期股骨頭負(fù)重區(qū)在應(yīng)力作用下骨小梁結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷，隨后機(jī)體會針對骨組織損傷進(jìn)行自我修復(fù)，如果骨組織損傷病因不消除或自我修復(fù)不完善，損傷-修復(fù)的過程會不斷繼續(xù)，最終引起股骨頭組織結(jié)構(gòu)變形或塌陷等病理性變化[12-14]。ONFH的具體病因主要包括創(chuàng)傷性及非創(chuàng)傷性兩種[15，16]，創(chuàng)傷性O(shè)NFH多由股骨頸骨折復(fù)位或愈合不良引起，非創(chuàng)傷性O(shè)NFH則是骨組織自身病變，如最為常見的慢性酒精中毒、骨組織再生修復(fù)能力障礙及長期服用激素等，兩種病因均由股骨頭局部血運(yùn)不暢，引起的骨細(xì)胞缺血、壞死和骨小梁斷裂[17]，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展，骨折復(fù)位或愈合不良導(dǎo)致的創(chuàng)傷性O(shè)NFH發(fā)生率越來越低，反之，非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的發(fā)生率則顯著增高，其中激素性O(shè)NFH在非創(chuàng)傷性O(shè)NFH中發(fā)生率最高，這主要源于激素在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，而ONFH是激素廣泛應(yīng)用公認(rèn)的并發(fā)癥[18]。

表3 兩組股骨頭微骨折、硬化帶及塌陷分期比較［%（n/n）］

表4 兩組血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

注：△與對照組比較，P＜0.05

觀察組（n=30）49.6±2.7△236.2±17.5△23.1±2.4△檢測指標(biāo)TRAP（ng/ml）CTX-Ⅱ（ng/L）Hcy（μmol/L）使用激素后1個(gè)月對照組（n=52）19.4±1.7 95.4±5.3 10.2±1.6觀察組（n=30）38.5±2.1△195.7±12.4△19.5±2.3△使用激素后6個(gè)月對照組（n=52）22.5±2.2 128.7±5.1 13.4±1.9觀察組（n=30）44.7±1.9△218.3±15.9△21.6±1.8△使用激素后12個(gè)月對照組（n=52）27.3±1.8 159.6±7.4 15.8±1.7

大量的臨床資料顯示，激素性O(shè)NFH的發(fā)病率已超過其他類型的ONFH[19]，但激素性O(shè)NFH的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，加上其臨床表現(xiàn)不明顯，因此激素性O(shè)NFH不能全部做到早期診斷，患者一旦臨床表現(xiàn)出關(guān)節(jié)疼痛、跛行和僵硬等癥狀時(shí)，股骨頭已經(jīng)發(fā)生囊變、骨髓水腫、微骨折、塌陷等病理學(xué)改變，全髖關(guān)節(jié)置換將無法避免，因此早期預(yù)測性診斷ONFH[20，21]，并介入相應(yīng)的干預(yù)措施對于預(yù)防ONFH有重要意義[22，23]。

本文回顧性分析了CCFH在激素性O(shè)NFH預(yù)測中的臨床應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示，觀察組患者使用激素后1、6、12個(gè)月冠狀位及矢狀位的CCHF發(fā)生率均高于對照組，股骨頭微骨折發(fā)生率、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)水平、關(guān)節(jié)腔積液分級及股骨頭塌陷分期均高于對照組，CCFH發(fā)生率越高ONFH的發(fā)生比例也越高，提示CCFH對激素性O(shè)NFH可能有一定預(yù)測作用。因此應(yīng)在激素使用早期即進(jìn)行影像學(xué)檢查，觀察股骨頭發(fā)生囊性變的時(shí)間和區(qū)域，亦可進(jìn)一步觀察骨髓損傷、關(guān)節(jié)腔積液及股骨頭微骨折等病理性形態(tài)改變發(fā)生情況，一旦發(fā)現(xiàn)早期CCFH可能提示ONFH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)盡早停用激素或降低激素使用劑量，對于無法停用激素患者，可使用活血化瘀藥物，預(yù)防隨后可能出現(xiàn)的ONFH。