文/中日醫(yī)院心臟科主任醫(yī)師 柯元南 圖片提供/壹 圖

動(dòng)脈粥樣硬化癥是心腦血管病的主要原因，而高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化癥的主要危險(xiǎn)因素。因此，降低膽固醇是防治心腦血管病的主要方法之一。低膽固醇飲食對(duì)降低血膽固醇水平雖然有一定作用，但是70%以上的膽固醇是人體自己合成的，即便飲食中的膽固醇含量極低，人體也會(huì)自己合成膽固醇。因此，用藥物降低膽固醇就成為目前預(yù)防心腦血管病的主要方法之一。

他汀類藥物是目前降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的最主要藥物。在目前臨床應(yīng)用的降脂藥中，他汀類藥物是應(yīng)用最廣泛、療效最好的降低膽固醇的藥物。他汀類藥物的主要作用機(jī)制是抑制肝臟膽固醇合成，增加肝細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白(LDL)受體的活性，肝細(xì)胞通過LDL受體，攝取血液中富含膽固醇的LDL-C，進(jìn)入肝細(xì)胞合成膽酸，然后通過分泌膽汁的形式排入腸道。血液中的TC和LDL-C因而降低。許多大規(guī)模隨機(jī)雙盲臨床研究證明，他汀類藥物可以大幅度降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。

他汀類藥物存在以下主要缺點(diǎn)

1他汀類藥物雖然不良反應(yīng)較少，但是并非完全安全，有一小部分患者會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，如肝功能異常、肌病等。這些不良反應(yīng)是與劑量相關(guān)的，在低劑量時(shí)不明顯，大劑量時(shí)比較明顯，有時(shí)不得不減小劑量，個(gè)別患者甚至?xí)l(fā)生橫紋肌溶解，必須停藥。

2較長期應(yīng)用他汀類藥物可能使血糖升高，約10%的患者可能新發(fā)糖尿病。

3對(duì)那些極高危需要積極降脂的人群，他汀類藥物常規(guī)劑量降低TC和LDL-C的幅度還不能完全滿足臨床血脂指南的要求，增加劑量雖然降脂幅度增加，但是副作用也明顯增加。

4與常規(guī)劑量比較，他汀類藥物即使劑量加倍，降低LDL-C的幅度也只增加6%。對(duì)那些極高危的心腦血管病患者，指南要求將LDL-C較基線值降低50%以上，有些作用較強(qiáng)的他汀類藥物如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等需要將劑量增加2～4倍，LDL-C才能達(dá)標(biāo)；有些作用較弱的他汀類藥物如普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等，即便加到最高允許劑量，LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)。他汀類藥物在大劑量下，藥物的副作用會(huì)明顯增加。

5他汀類藥物與其他降脂藥聯(lián)合應(yīng)用(如煙酸類或貝特類)，雖然可以提高降脂療效，但是肝功能損害和肌病等不良反應(yīng)仍是其不可忽視的問題。

因此，心腦血管病防治需要研發(fā)新的更好的降低膽固醇藥物。

依折麥布彌補(bǔ)了他汀類藥物的部分缺點(diǎn)

依折麥布是目前已經(jīng)上市供臨床應(yīng)用的另一種作用機(jī)制的降低膽固醇的藥物，主要作用于腸道絨毛上皮，抑制膽固醇從腸道吸收，增加膽固醇從腸道排泄。單獨(dú)使用依折麥布，降低TC 和LDL-C幅度并不大，每日10毫克依折麥布只能降低LDL-C不到20%；但如果與他汀類藥物合用，則可出現(xiàn)明顯的協(xié)同作用。每日10毫克辛伐他汀，降低LDL-C的幅度只有27.4%；劑量翻倍，LDL-C降低幅度只能增加6.0%；要達(dá)到50.0%以上的LDL-C降低幅度，需要將每日劑量增加8倍。這么大的藥物劑量，肝功能損害、肌病等不良反應(yīng)肯定會(huì)明顯增加。但是，如果每日將辛伐他汀10毫克與10毫克依折麥布聯(lián)合使用，LDL-C降低幅度可達(dá)到51.5%，這一作用超過每日80毫克辛伐他汀，或每日80毫克阿托伐他汀的LDL-C降低幅度，對(duì)極高危的心腦血管病患者，LDL-C降低50%的目標(biāo)可以輕松達(dá)到，而大大降低了大劑量他汀類藥物的副作用。

依折麥布與他汀類藥物之所以能夠產(chǎn)生療效協(xié)同作用，原因在于這兩種藥物的作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制有互補(bǔ)。他汀類藥物通過減少肝細(xì)胞膽固醇合成以及肝細(xì)胞膜表面LDL受體活性增加，攝取更多血液中的LDL-C進(jìn)入肝細(xì)胞代謝。肝細(xì)胞將膽固醇轉(zhuǎn)變成膽酸隨膽汁排入腸道。但是，排入腸道的膽固醇只有一部分隨糞便排出體外，而另一部分被重新吸收再度進(jìn)入血液中。有研究表明，長期使用他汀類藥物后，人體從腸道重吸收膽固醇的作用增強(qiáng)，這就部分抵消了他汀類藥物降膽固醇的作用。而依折麥布可以抑制膽固醇從腸道重吸收，將更多的膽固醇排出體外，打斷了膽固醇的腸-肝循環(huán)，因而與他汀類藥物有協(xié)同作用。所以，依折麥布與他汀類藥物合用，猶如綠葉配紅花，兩者相得益彰。

依折麥布也進(jìn)行了多個(gè)臨床研究，總的結(jié)果是依折麥布和他汀類藥物聯(lián)合用與單用他汀類藥物進(jìn)行比較，在相同的LDL-C降低幅度下，患者有更好的耐受性，治療的費(fèi)用也較低。2010年發(fā)表了一項(xiàng)以主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件(冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或任何血運(yùn)重建術(shù))為終點(diǎn)事件的臨床研究，叫作“心腎保護(hù)研究”，入選了9438例慢性腎病的患者，隨機(jī)給予依折麥布10毫克＋辛伐他汀20毫克，或給予安慰劑，隨訪中位數(shù)4.9年。結(jié)果顯示，依折麥布組患者肌病、肝膽疾病、癌癥或非血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)未見增加 ，也未導(dǎo)致腎臟疾病的進(jìn)展。依折麥布＋辛伐他汀的長期依從性良好，主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件的風(fēng)險(xiǎn)減少了17%(與以往他汀類藥物臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果一致)，透析和非透析患者事件降低比例相似。100%的依從者可使主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件的風(fēng)險(xiǎn)減少四分之一，每1000名接受5年治療的患者中，可避免30～40 例事件 。

目前國內(nèi)已有辛伐他汀10毫克＋依折麥布10毫克的復(fù)方片劑上市，其他他汀類藥物與依折麥布也可根據(jù)臨床需要聯(lián)合應(yīng)用。

新的降低膽固醇靶點(diǎn)的探索

降低LDL-C 的靶點(diǎn)有多個(gè)，比如抑制肝細(xì)胞膽固醇合成和抑制腸道膽固醇吸收等，都是降低LDL的靶點(diǎn)。抑制腸道膽固醇吸收是依折麥布的作用靶點(diǎn)，抑制肝細(xì)胞膽固醇合成并增高肝細(xì)胞膜表面LDL受體活性是他汀類藥物的作用靶點(diǎn)。但是，他汀類藥物增高肝細(xì)胞膜表面LDL受體活性的作用，是繼發(fā)于肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇被抑制而減少。

通過對(duì)一些LDL-C非常低的人群的深入研究，發(fā)現(xiàn)他們體內(nèi)缺少一種叫作前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草菌素-9(PCSK-9)的蛋白質(zhì)。健康人的PCSK-9蛋白可與肝細(xì)胞表面的LDL受體結(jié)合，使這些受體不能再與LDL脂質(zhì)顆粒結(jié)合，使部分LDL受體失去活性。這些低LDL-C的人，由于體內(nèi)缺乏PCSK-9，肝細(xì)胞膜表面的LDL受體密度和活性非常高，因而血中LDL-C非常低，這些人發(fā)生冠心病的幾率也非常低。基于這一發(fā)現(xiàn)，如果我們研發(fā)出一種能夠抑制PCSK-9蛋白的物質(zhì)，阻止體內(nèi)的PCSK-9蛋白與肝細(xì)胞膜表面的LDL受體結(jié)合，就能提高LDL受體的活性，從而降低血中LDL-C的水平。目前正在研發(fā)的兩種PCSK-9蛋白的單克隆抗體，可以精準(zhǔn)地結(jié)合PCSK-9蛋白，而產(chǎn)生明顯的降低LDL-C的作用。這兩種單克隆抗體均已完成臨床研究階段，國外已經(jīng)上市。這種藥物是皮下注射制劑，每兩周注射一次，或每個(gè)月注射1次，可以降低LDL-C 67.90%，而安慰劑組僅能降低10.65%。這種降低LDL-C的幅度是他汀類藥物所不能達(dá)到的。III期臨床研究顯示，該藥的不良反應(yīng)輕微。目前，PCSK-9抑制劑的適應(yīng)證是用于家族性高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病合并高膽固醇血癥，用他汀類藥物治療血膽固醇不能達(dá)標(biāo)的患者。

由于用單克隆抗體的方法抑制PCSK-9蛋白可以產(chǎn)生神奇的降低膽固醇療效，使得PCSK-9蛋白成為降低膽固醇研究的一個(gè)熱點(diǎn)。用其他方法如：①基因沉默技術(shù)：小干擾核糖核酸(siRNA)、反義寡核苷酸技術(shù)、模擬PCSK-9蛋白的抗體、PCSK-9的小分子抑制劑等等，干擾或抑制PCSK-9蛋白的合成。②基因剪輯技術(shù)(CRISPR-CAS9)：對(duì)合成PCSK-9蛋白的基因DNA進(jìn)行剪輯，使之不能合成PCSK-9，以降低血中的PCSK-9蛋白水平，達(dá)到提高LDL受體并降低LDL-C的目的。

目前，針對(duì)PCSK-9蛋白這一靶點(diǎn)的嘗試，大都還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，有些已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。其中，有一種小干擾RNA制劑Inclisiran比較有希望，它可以進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，與合成PCSK-9 蛋白的模板信息核糖核酸(mRNA)結(jié)合，改變?cè)械幕蛐畔?，使之不能合成PCSK-9蛋白。其II期臨床研究顯示，497名高膽固醇患者在接受一次Inclisiran注射后的第60天，他們的LDL-C水平平均下降了51%；在接受注射后的第90天，LDL-C水平下降了45%。有189名高膽固醇血癥患者在第1天和第90天分別接受了一次Inclisiran注射。這些患者在第120天LDL-C水平下降了57%，在第180天LDL-C水平下降了52%。這一結(jié)果意味著高膽固醇血癥患者可能一年僅需數(shù)次治療，就能控制他們的膽固醇水平。Inclisiran最后能否成功上市，還有待大規(guī)模III期臨床研究的結(jié)果，在更大范圍內(nèi)對(duì)其療效和安全性進(jìn)行評(píng)估。