郝香月 鄭茵 易英 龍孝斌

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA )既往稱為韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis，WG)，是一種免疫介導(dǎo)的壞死性肉芽腫性血管炎，主要累及上、下呼吸道和腎臟。該病臨床表現(xiàn)多樣，典型的GPA常以頭頸部癥狀為首診表現(xiàn)。以耳部為首發(fā)癥狀者約占33%[1]，且癥狀缺乏特異性，故易被耳鼻喉科醫(yī)生誤診、漏診而延誤治療?，F(xiàn)對近年來診治的2例以分泌性中耳炎為首發(fā)癥狀的肉芽腫性多血管炎的臨床資料分析報告如下。

1 臨床資料

病例1，患者男，40歲，因“左耳聽力下降伴耳鳴2月余”于2012年5月22日入院?；颊呷朐呵?個月無明顯誘因出現(xiàn)左耳聽力下降，伴間歇性低調(diào)耳鳴。查體見左耳鼓膜完整、增厚、淡紅色充血；純音測聽示左耳言語頻率平均氣導(dǎo)聽閾為43 dB HL,氣骨導(dǎo)差為33 dB；左耳鼓室導(dǎo)抗圖為B型；顳骨CT檢查示左側(cè)鼓膜較對側(cè)稍厚，中耳腔積液，左側(cè)乳突小房內(nèi)可見液性密度影，未見明確骨質(zhì)破壞(圖1)；鼻內(nèi)鏡、胸片、心電圖、實驗室檢查均未見明顯異常。診斷為“分泌性中耳炎(左)”。在全麻下行左耳改良乳突根治術(shù)，術(shù)中見左側(cè)乳突氣房內(nèi)含粘性分泌物，乳突、鼓竇、鼓竇入口粘膜增生、肥厚。術(shù)后中耳病變組織病理檢查示慢性炎癥。術(shù)后予以抗感染治療，患者左耳聽力稍提高，耳鳴無改善。出院2個月后，患者因“發(fā)熱4日”再次入院，體溫波動于38.0～39.0 ℃，伴鼻塞、涕中帶血、咳嗽、咳痰、頭痛、盜汗等癥狀。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)15.59×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80.7%；血沉69 mm/h；超敏C反應(yīng)蛋白91.7 mg/L。胸部CT顯示雙肺多發(fā)小斑片狀、條片狀密度增高影，考慮炎癥(圖2)。給予抗感染、止咳化痰、退熱等治療后，患者仍反復(fù)發(fā)熱。入院后3天行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，病理結(jié)果示肉芽腫形成。因懷疑GPA可能，查胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,c-ANCA)陽性，抗蛋白酶3抗體(PR3-ANCA)3+。鼻內(nèi)鏡檢查示鼻腔粘膜糜爛，觸之易出血，表面有干血痂，左側(cè)咽鼓管圓枕腫大；鼻腔黏膜病理檢查可見血管炎及肉芽腫形成，符合肉芽腫性多血管炎改變(圖3)。確診為GPA，轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科予以糖皮質(zhì)激素沖擊(甲強(qiáng)龍0.5 g/d，連用3 d，隨后逐漸減量至40 mg/d維持)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(1 g/次，每月一次)治療，同時予改善循環(huán)、抗骨質(zhì)疏松、保護(hù)胃黏膜等對癥治療?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)，肺部病變較前吸收減小，炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常。出院后繼續(xù)予激素及免疫抑制劑治療，門診定期復(fù)診?；颊哂?013年1月5日因“頭痛、聲嘶、飲水嗆咳5日”再次入院。查體見懸雍垂偏向右側(cè)，左側(cè)軟腭抬升減弱、咽反射消失、舌后1/3味覺減退。電子喉鏡示左側(cè)聲帶麻痹。胸部CT見雙下肺病變增大，多個空洞樣病變。顱腦MRI、顱腦磁共振血管成像(MRA)、心電圖、腦電圖未見異常。炎性指標(biāo)升高，胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(c-ANCA)陽性，抗蛋白酶3抗體(PR3-ANCA)3+；腦脊液壓力升高、蛋白升高?？紤]為肉芽腫性多血管炎并神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，給予激素、免疫抑制劑、抗感染治療，并行甲氨蝶呤、地塞米松鞘內(nèi)注射。患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。半年后患者再次因“發(fā)熱、咳嗽1日”入院，痰培養(yǎng)提示曲霉菌屬真菌生長。考慮韋格納肉芽腫并肺部真菌感染，予抗真菌藥、抗生素、糖皮質(zhì)激素等治療。患者病情仍控制不佳并持續(xù)惡化，出現(xiàn)感染性休克、多器官功能障礙，最終搶救無效死亡。

病例2，患者男，32歲，因“右耳悶脹伴聽力下降1月”入院。患者1個月前無明顯誘因出現(xiàn)右耳悶脹感，伴右耳聽力漸進(jìn)性下降，時有低調(diào)嗡嗡樣耳鳴。在外院按“分泌性中耳炎”口服藥物治療2周后，出現(xiàn)右耳痛、眩暈、鼻塞、流膿涕、涕中帶血、發(fā)熱，于外院住院治療，耳內(nèi)鏡見右側(cè)鼓膜充血、腫脹，結(jié)構(gòu)不清。純音測聽示右耳言語頻率平均氣導(dǎo)聽閾為88.3 dB HL，平均骨導(dǎo)聽閾為56.7 dB HL；右耳鼓室導(dǎo)抗圖為B型。頭顱CT見右側(cè)中耳乳突炎；雙側(cè)篩竇、蝶竇、上頜竇、右側(cè)額竇炎。胸部X片示左肺門可疑類圓形透亮區(qū)，考慮偽影可能。尿常規(guī)：隱血2+，葡萄糖3+，蛋白1+。予右側(cè)鼓膜切開術(shù)，術(shù)中情況不詳，術(shù)后中耳病變組織活檢示炎性病變。術(shù)后患者癥狀無緩解，遂轉(zhuǎn)入我科繼續(xù)治療?；颊呷朐汉蠓磸?fù)發(fā)熱，體溫波動于36.6～39.5 ℃，逐漸出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、上腹痛、乏力等癥狀。血常規(guī)：白細(xì)胞9.9×109/L,中性粒細(xì)胞百分比79.3%；超敏C反應(yīng)蛋白164 mg/L。尿常規(guī)：隱血3+，葡萄糖1+，蛋白1+。查體見右側(cè)外耳道淡黃色分泌物，右側(cè)鼓膜緊張部穿孔，松弛部充血，結(jié)構(gòu)不清。頭頸部磁共振示右側(cè)中耳乳突炎；右側(cè)咽鼓管圓枕腫大；全組副鼻竇炎(圖4)。胸部CT示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)(圖5)。鼻腔粘膜病理檢查可見血管纖維素性壞死，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(圖6)?？紤]全身性疾病，請風(fēng)濕免疫科會診，完善ANCA檢測，結(jié)果示c-ANCA陽性，PR3-ANCA陽性，確診為GPA。轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科予以糖皮質(zhì)激素沖擊(甲強(qiáng)龍0.5 g/d，連用3 d，隨后逐漸減量至40 mg/d維持)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(1g/次，每月一次)及丙種球蛋白治療，同時予對癥支持治療?；颊吣壳耙汛_診9個月，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院規(guī)律治療中。

2 討論

韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis，WG)在1936年首次由Friedrich Wegener詳細(xì)描述，并于2011年由美國風(fēng)濕病學(xué)會、美國腎臟病學(xué)會及歐洲風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合更名為“肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA )”[2]。GPA的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及全身各個系統(tǒng)和器官，但63%～73%的GPA患者的首發(fā)癥狀與頭頸部器官受累有關(guān)[3]。因此，耳鼻喉科醫(yī)生對肉芽腫性多血管炎的初診起關(guān)鍵性作用。

鼻腔及鼻竇是頭頸部最常見的受累部位,但6%～56%的GPA患者存在耳部癥狀[4]，且耳部不適可為GPA唯一及最初表現(xiàn)。分泌性中耳炎是GPA最常見的耳部表現(xiàn)，其原因可能為鼻腔、鼻咽部及咽鼓管的肉芽組織增生導(dǎo)致咽鼓管功能障礙。此外，中耳黏膜和乳突氣房受累可引起慢性化膿性中耳炎；耳蝸血管炎、耳蝸免疫復(fù)合物沉積、肉芽組織壓迫耳蝸神經(jīng)可導(dǎo)致感音神經(jīng)性或混合性聽力下降；當(dāng)免疫復(fù)合物沉積在前庭或中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生多神經(jīng)炎時，患者可出現(xiàn)眩暈；8%～10%的GPA患者可出現(xiàn)面癱[5]。文中2例患者首診時僅有聽力下降、耳鳴、耳悶等耳部癥狀且癥狀缺乏特異性，故初診時診斷為分泌性中耳炎，治療后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，隨著病情進(jìn)展，患者耳部癥狀加重且逐漸累及鼻腔、鼻竇、呼吸道、胃腸道并出現(xiàn)全身癥狀?？梢姡珿PA早期易誤診為分泌性中耳炎。

當(dāng)懷疑患者可能是GPA時，應(yīng)盡快完善組織病理學(xué)檢查及實驗室檢查。病理檢查是GPA確診的重要依據(jù)，其特征主要為壞死性肉芽腫和血管炎，兩者既可同時出現(xiàn)也可單獨(dú)存在。常見的取活檢部位包括鼻、肺、腎及皮膚等處的病變組織，中耳標(biāo)本因組織量少通常為慢性非特異性炎癥表現(xiàn)，鼻腔、鼻竇因其取樣范圍廣泛是頭頸部取材的最佳部位。然而，多達(dá)50%的活檢標(biāo)本結(jié)果可能是非診斷性的，必要時可重復(fù)活檢或行肺、腎活檢。本文2例病例中，1例通過鼻部和肺部活檢確診，另外1例僅通過鼻部活檢確診。2例患者中耳組織活檢均為慢性炎癥病變，因此在中耳術(shù)后未診斷為GPA，這也是導(dǎo)致誤診的原因之一。GPA患者常規(guī)實驗室檢查結(jié)果無特異性，表現(xiàn)為炎性指標(biāo)升高?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體(ANCA)是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成份為靶抗原的自身抗體，是GPA的特異性血清標(biāo)志物。應(yīng)用間接免疫熒光法(IIF)可將ANCA分為：胞漿型ANCA(c-ANCA)和核周型ANCA(p-ANCA)，前者的靶抗原主要是蛋白酶3(PR3)，而后者的靶抗原以髓過氧化物酶(MPO)為常見。c-ANCA診斷GPA的特異性高達(dá)80%～100%，其滴度與疾病的活動度相關(guān)?？沟鞍酌?抗體(PR3-ANCA)是GPA的特異性抗體。利用IIF和ELISA(酶聯(lián)免疫吸附試驗)同時檢測c-ANCA和PR3-ANCA可將診斷GPA的特異度及敏感性分別提高到超過98%和90%[6]。文中2例患者c-ANCA及PR3-ANCA均為陽性。因此，將組織病理學(xué)檢查和c-ANCA、PR3-ANCA檢測相結(jié)合可為GPA的早期診斷提供主要依據(jù)。

圖1 病例1顳骨CT 左側(cè)中耳乳突腔內(nèi)見液性密度影,未見明確骨質(zhì)破壞 圖2 病例1胸部CT 右肺上葉后段不規(guī)則密度增高影 圖3 病例1鼻腔粘膜病理切片(HE ×40) 血管增生,壁增厚,可見淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤,周邊可見較多的多核巨細(xì)胞反應(yīng),肉芽腫形成 圖4 病例2顳骨MRI 雙側(cè)上頜竇、右側(cè)乳突內(nèi)見斑片狀長T2信號,提示右側(cè)中耳乳突炎,雙側(cè)上頜竇炎 圖5 病例2胸部CT 左肺下葉背段類圓形密度增高影 圖6 病例2鼻腔粘膜病理切片(HE ×40) 淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等浸潤,可見血管纖維素性壞死

GPA患者的預(yù)后很差，若不及時治療，82%的患者會在1年內(nèi)死亡，規(guī)范治療提高了GPA的生存率，超過90%的患者可得到緩解[5]。循證醫(yī)學(xué)顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療GPA有顯著療效，應(yīng)作為主要治療方案。目前越來越多的生物制劑如抗TNF-α、大劑量丙種球蛋白等也開始用于治療GPA。對于中耳受累的患者，除了以診斷為目的外，不推薦進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。文中2例患者由于早期診斷不明確，都曾行中耳手術(shù)治療，治療效果不明顯且病情持續(xù)進(jìn)展。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、ANCA檢測、組織病理學(xué)檢查，該2例患者最后確診為GPA，主要予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，病例2患者病情平穩(wěn)；而病例1患者隨訪過程中出現(xiàn)肉芽腫性多血管炎并神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，左側(cè)迷走神經(jīng)和舌咽神經(jīng)受累及肺部曲霉菌感染，最終治療無效死亡。雖然糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療極大地改善了GPA患者的預(yù)后，但是繼發(fā)感染成為了GPA患者死亡的主要原因之一[7]。GPA患者行免疫抑制劑治療后易感染曲霉菌，而后期的抗真菌治療很少成功[8]。因此，如何平衡復(fù)發(fā)與長期維持治療帶來的副作用是亟需解決的問題。

綜上所述，以分泌性中耳炎為首發(fā)癥狀的GPA在臨床上誤診率高，因此耳鼻喉科醫(yī)師須提高對該病的認(rèn)識。臨床癥狀、影像學(xué)檢查、ANCA檢測、病理檢查有助于該病的早期診斷，規(guī)范化、個體化的治療將有效地控制病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后。