何曦 徐穎

1大理大學臨床醫(yī)學院 671000；2攀枝花市中心醫(yī)院核醫(yī)學科 617000

作為臨床上最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，甲狀腺癌近年的發(fā)病率呈顯著上升的趨勢。2012年國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國甲狀腺癌的年齡標準化發(fā)病率已達2.8/10萬[1-2]。分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)占甲狀腺惡性腫瘤的90%以上，是甲狀腺癌中最為常見的類型。目前，國內(nèi)外對DTC患者普遍采用“手術(shù)+131I治療+TSH抑制治療”的綜合方案[3-5]。甲狀旁腺功能減退是甲狀腺外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生，患者生活質(zhì)量會受到較大影響。目前很少有關(guān)于DTC患者術(shù)后出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退癥骨代謝的相關(guān)研究。本研究分析了DTC患者術(shù)后繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退對骨代謝的影響，以期為后續(xù)甲狀腺癌的臨床治療以及術(shù)后健康管理提供初步的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

甲狀旁腺功能減退組（以下簡稱甲旁減組）：選取2017年1月至2018年5月攀枝花市中心醫(yī)院核醫(yī)學科收治的經(jīng)甲狀腺全切或次全切手術(shù)且術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退[甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）＜15 pg/mL、Ca＜2.15 mmol/L]的DTC患者30例，其中男性7例、女性23例，年齡為（44.0±9.5）歲。甲狀旁腺功能正常組：選取2017年1月至2018年5月攀枝花市中心醫(yī)院核醫(yī)學科收治的經(jīng)甲狀腺全切或次全切手術(shù)且術(shù)后甲狀旁腺功能正常（簡稱：對照組）（PTH＞15 pg/mL）的DTC患者30例，其中男性7例、女性23例，年齡為（43.4±10.6）歲。2組患者的性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）的差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.215～0.384，均P＞0.05）。

納入標準：①行甲狀腺全切或次全切手術(shù)，術(shù)后病理明確診斷為DTC（包括甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌），不論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②按時行骨代謝生化指標測定、骨密度檢查及臨床癥狀記錄；③所有患者均于檢查前簽署知情同意書。

排除標準：①患有嚴重脊柱側(cè)彎以及股骨置換術(shù)等影響腰椎和股骨骨密度測量的疾??；②其他內(nèi)分泌疾??；③肝、腎疾??；④骨代謝疾??；⑤關(guān)節(jié)疾??；⑥有避孕藥使用史或其他激素替代治療史。

1.2 檢測指標

1.2.1 血清學檢測

所有患者分別在術(shù)后1個月、6個月以及12個月采集空腹靜脈血液，分離血清后置于低溫冰箱冷凍保存，并使用同一批次試劑進行測定。使用德國西門子公司Centaur XP自動化學發(fā)光分析儀測定患者血清中的游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、TSH、PTH及維生素D的水平；利用瑞士羅氏公司的COBAS 8000生化分析儀檢測患者血清中的血清鈣、血清磷、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的水平。

正常參考值范圍：血清鈣為2.15～2.55 mmol/L；血清磷為 0.80～1.48 mmol/L；PTH 為 12.4～76.8 pg/mol；ALP為35～104 U/L；維生素D為10.6～43.4 ng/mL；FT3為3.5～6.5 pmol/L；FT4為11.5～23.0 pmol/L；TSH為 0.55～4.78 mIU/L。

1.2.2 骨密度（bone mineral density，BMD）檢測

使用美國GE公司的雙能X線骨密度儀（DEXA）對2組患者的腰椎(L2～L4)、股骨頸、華氏三角、股骨粗隆的BMD進行測定，經(jīng)計算機自動處理后顯示BMD。

1.2.3 健康管理檢測

在納入研究的所有DTC患者甲狀腺全切或次全切術(shù)后1個月、6個月、12個月的檢查前，由主管醫(yī)護人員對每例患者進行面對面問卷調(diào)查。問卷調(diào)查內(nèi)容包括：雙手、雙足或口周的麻刺感；異常的肌肉收縮，如震顫、顫搐或痙攣；感覺疲倦、易激惹、焦慮或抑郁；服用維生素D及鈣劑的依從性?；颊吒鶕?jù)自身的主觀感覺和臨床癥狀如實回答，醫(yī)護人員記錄對應的臨床癥狀，并統(tǒng)計出例數(shù)。

1.2.4 質(zhì)量控制

血清檢測和BMD的測定嚴格按照操作規(guī)程進行，骨密度儀每次開機均進行儀器質(zhì)量控制，精確設(shè)置變異系數(shù)值（＜5%），BMD測定時由專人定位，統(tǒng)一移位。各項生化指標測定要求同批次內(nèi)變異系數(shù)值＜5%。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料用表示，在方差齊的條件下，甲旁減組的PTH、維生素D、血清鈣、血清磷、ALP采用配對樣本t檢驗；甲旁減組及對照組之間的組間比較（FT3、FT4、TSH及 L2～L4、股骨頸、股骨粗隆 、華氏三角的BMD值）采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 骨代謝血清學檢測結(jié)果

檢測30例甲旁減組患者血清骨代謝指標結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1個月甲旁減組患者的PTH、血清鈣水平均較低，分別為（6.11±3.97）pg/mL 和（1.94±0.29）mmol/L；術(shù)后12個月PTH、血清鈣分別升至（15.46±16.27）pg/mL 和（2.25±0.18）mmol/L。術(shù)后 1 個月血清磷水平較高 [（1.56±0.19）mmol/L]；術(shù)后12個月血清磷水平降至（1.28±0.22）mmol/L。由表1可知，術(shù)后1個月與術(shù)后6個月、術(shù)后6個月與術(shù)后12個月的PTH、血清鈣、血清磷水平的比較，差異有統(tǒng)計學意義。

2.2 甲狀腺功能及BMD的變化

由表2可知，術(shù)后12個月甲旁減組患者股骨頸的BMD下降，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義；2組患者在術(shù)后1個月、6個月及12個月甲狀腺功能水平（FT3、FT4、TSH）及腰椎（L2～L4）、華氏三角、股骨粗隆的BMD比較，差異均無統(tǒng)計學意義（FT3：t=0.24～1.61，均P＞0.05；FT4：t=0.86～1.38，均P＞0.05；TSH：t=0.19～0.24，均P＞0.05；L2～L4：t=1.01～1.80，均P＞0.05；華氏三角：t=0.60～1.82，均P＞0.05；股骨粗隆：t=0.40～1.66，均P＞0.05）。

2.3 DTC患者術(shù)后的臨床表現(xiàn)及服藥情況

隨著術(shù)后藥物的治療，術(shù)后6個月以及術(shù)后12個月，甲旁減組中有28例患者的低血鈣癥狀得到明顯緩解，有2例患者在術(shù)后12個月時仍呈現(xiàn)低血鈣癥狀（雙手、雙足或口周麻刺感；異常的肌肉收縮，如痙攣；感覺疲倦、易激惹、焦慮等）。30例甲旁減組患者術(shù)后1個月服用藥物的依從性最高，為100%；術(shù)后6個月與術(shù)后12個月時下降為90%和80%(表3)。

表1 30例甲狀旁腺功能減退患者的血清骨代謝指標結(jié)果）Table 1 Serum bone metabolism index results in 30 patients with hypoparathyroidism ()

表1 30例甲狀旁腺功能減退患者的血清骨代謝指標結(jié)果）Table 1 Serum bone metabolism index results in 30 patients with hypoparathyroidism ()

注：表中，a：與術(shù)后1個月PTH比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=-2.467,P＜0.05）；b：與術(shù)后6個月PTH比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=-2.753，P＜0.05）；c：與術(shù)后1個月血清鈣比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=-2.941，P＜0.05）；d：與術(shù)后6個月血清鈣比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=-3.652，P＜0.05）；e：與術(shù)后1個月血清磷比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.550，P＜0.05）；f：與術(shù)后6個月血清磷比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.167，P＜0.05）。PTH：甲狀旁腺激素；ALP：堿性磷酸酶。

術(shù)后時間 PTH(pg/mL) 維生素D(ng/mL) 血清鈣(mmol/L) 血清磷(mmol/L) ALP(U/L)1個月 6.11±3.97 8.69±1.57 1.94±0.29 1.56±0.19 64.50±14.62 6個月 13.83±15.12a 9.53±1.66 2.10±0.16c 1.44±0.18e 58.20±17.57 12個月 15.46±16.27b 8.91±1.75 2.25±0.18d 1.28±0.22f 61.11±18.46

表2 分化型甲狀腺癌患者術(shù)后甲旁減組與對照組的甲狀腺功能水平及骨密度值（）Table 2 Thyroid function and bone mineral density in patients with differentiated thyroid cancer after surgery for hypoparathyroidism and normal parathyroid function ()

表2 分化型甲狀腺癌患者術(shù)后甲旁減組與對照組的甲狀腺功能水平及骨密度值（）Table 2 Thyroid function and bone mineral density in patients with differentiated thyroid cancer after surgery for hypoparathyroidism and normal parathyroid function ()

注：表中，*：與對照組（術(shù)后6個月）比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=1.08，P=0.002）。FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；TSH：促甲狀腺激素。

股骨粗?。╣/cm2）1個月 甲旁減組 30 1.23±0.69 3.09±1.44 108.45±34.89 1.122±0.001 1.133±0.017 1.225±0.008 1.199±0.009對照組 30 1.08±0.49 3.40±1.09 110.47±37.24 1.124±0.006 1.147±0.014 1.229±0.009 1.196±0.004 6個月 甲旁減組 30 5.46±0.87 19.66±2.63 0.07±0.04 1.242±0.006 1.03±0.013 1.247±0.009 1.292±0.007對照組 30 5.51±0.75 20.72±2.75 0.08±0.06 1.240±0.009 1.04±0.017 1.249±0.016 1.281±0.038 12個月 甲旁減組 30 5.44±0.57 21.40±2.02 0.09±0.06 1.211±0.007 0.77±0.027* 1.110±0.010 1.249±0.006對照組 30 5.80±0.89 22.57±3.74 0.08±0.07 1.213±0.005 0.95±0.040 1.122±0.035 1.247±0.027術(shù)后時間 分組 例數(shù) FT3 (pmol/L)FT4 (pmol/L)TSH (mIU/L)BMD L2～L4（g/cm2）股骨頸（g/cm2）華氏三角（g/cm2）

3 討論

甲狀腺特殊的生理解剖位置使甲狀腺手術(shù)難度增大，出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的概率也相應提高[6]。常見的甲狀腺全切或次全切術(shù)后的并發(fā)癥有喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺損傷等[7]。甲狀旁腺是人體內(nèi)重要的鈣磷代謝調(diào)節(jié)器官，挫傷、血供障礙及甲狀腺手術(shù)等都會引起甲狀旁腺功能減退，引發(fā)低鈣血癥[8]。低鈣血癥會導致患者出現(xiàn)雙手、雙足或口周麻刺感；異常的肌肉收縮，如痙攣；感覺疲倦、易激惹、焦慮等癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[9]。甲狀旁腺損傷導致的功能減退分為暫時性和永久性，暫時性的功能減退多由于甲狀旁腺血供被破壞，造成一過性的低鈣血癥，而永久性的多由于甲狀旁腺被切除，造成持續(xù)性的低鈣血癥，并有相應的臨床癥狀[10]。有文獻報道，甲狀腺術(shù)后暫時性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為6.9%～49.0%，而永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為0.4%～33.3%[11]。Lorente等[12]發(fā)現(xiàn)，將甲狀腺手術(shù)后1年作為暫時性與永久性甲狀旁腺功能減退的分界線更為合理。本研究結(jié)果顯示，永久性甲狀旁腺功能減退的比例為6.67%（2例），與文獻報道相符[11]。

表3 30例甲狀旁腺功能減退患者的臨床表現(xiàn)及服藥依從性情況Table 3 Clinical manifestations and medication adherence of 30 patients with hypoparathyroidism

PTH是甲狀旁腺主細胞分泌的一種堿性單鏈多肽激素，主要受人體內(nèi)血清鈣、血清磷、活性維生素D的調(diào)節(jié)。PTH可以促進腎小管對鈣的重吸收，抑制對磷的重吸收，具有升高血清鈣，降低血清磷，保持鈣磷平衡的作用，另外PTH也可促進活性維生素D的合成。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于DTC患者甲狀旁腺在術(shù)中受損，血清PTH水平呈一過性或永久性降低，導致PTH的升血清鈣降血清磷作用減弱。PTH、血清鈣在術(shù)后1個月時較低，術(shù)后6個月及12個月時，受損甲狀旁腺的血供和內(nèi)分泌功能得到恢復，PTH逐漸升高，由于PTH可以通過增加腎臟1α羥化酶活性提高循環(huán)中1,25羥基維生素D3水平，間接促進腸道鈣的吸收，有利于血清鈣代謝穩(wěn)定[13]。術(shù)后及時補充外源性活性維生素D和鈣劑，可以阻斷“甲狀旁腺受損→PTH分泌減少→血鈣降低→受損的甲狀旁腺反饋超負荷刺激→損傷進一步加重”[14]繼發(fā)性損傷的惡性循環(huán)，減輕了受損甲狀旁腺的代謝負荷，有利于甲狀旁腺功能的代償恢復[15]，鈣磷代謝指標也得到相應糾正。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1個月和術(shù)后6個月2組患者BMD的差異無統(tǒng)計學意義，提示甲旁減組患者與對照組患者短期內(nèi)的BMD無明顯差異，與張金赫等[16]研究結(jié)果相符。甲旁減組患者股骨頸的BMD在術(shù)后12個月時較對照組降低且差異具有統(tǒng)計學意義，可能原因如下：①術(shù)中甲狀旁腺受損，導致患者血清磷水平升高，降低血清鈣的生成，從而抑制了腸道對鈣的吸收以及腎小管對鈣的重吸收，導致患者骨代謝紊亂，引發(fā)BMD降低；②由于低鈣血癥的存在，為了維持正常的血清鈣濃度，甲狀旁腺動員骨鈣入血的作用加強，造成骨吸收增加；③有文獻報道，皮質(zhì)骨的破骨細胞較松質(zhì)骨更活躍[17]，股骨以皮質(zhì)骨為主，腰椎以松質(zhì)骨為主，在TSH抑制的情況下，股骨頸比腰椎更早出現(xiàn)骨量丟失，這可能與皮質(zhì)骨較松質(zhì)骨更容易受甲狀腺素的影響有關(guān)[18]。本研究中，患者在術(shù)后6個月及術(shù)后12個月隨訪復查時已經(jīng)處于TSH抑制狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，當DTC患者的TSH處于抑制狀態(tài)時，骨吸收速度超過骨形成，占主導地位，造成骨量的減少[19]，也有動物實驗支持上述觀點[20]。張金赫等[16]對22例甲狀腺癌術(shù)后患者行131I治療前后的BMD測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者在術(shù)前、術(shù)后及行131I治療3～6個月后，BMD無明顯變化。王玉等[21]對DTC患者術(shù)后TSH抑制狀態(tài)下的BMD進行前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者髖關(guān)節(jié)的BMD隨時間延長而降低，同時TSH抑制治療對腰椎BMD的影響較小，對髖部BMD影響較大。潘雪艷[22]對70例DTC術(shù)后進行綜合治療患者的骨代謝的初步研究結(jié)果顯示，DTC術(shù)后甲旁減組患者的腰椎骨密度高于甲狀旁腺正常組，可能與低水平的PTH促進骨形成、抑制骨吸收有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，甲旁減組患者股骨頸的BMD在術(shù)后12個月時降低，腰椎、華氏三角、股骨粗隆BMD的差異沒有統(tǒng)計學意義。

丁慧等[23]對甲狀腺癌根治術(shù)后低鈣血癥的Meta分析指出，甲狀腺癌根治術(shù)后早期服用鈣劑和維生素D對預防低鈣血癥和臨床癥狀改善有積極影響。由于DTC術(shù)后合并甲旁減患者初期體內(nèi)的維生素D以及血清鈣均處于較低水平，臨床上常易出現(xiàn)低鈣血癥癥狀。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，86%以上的患者術(shù)后1個月均出現(xiàn)了上述癥狀，但在術(shù)后6個月時出現(xiàn)上述癥狀患者的比例降至30%左右，術(shù)后12個月時，30例患者中僅有2例仍 有上述癥狀。在對30例患者進行服用維生素D和鈣劑依從性的調(diào)查研究時發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1個月時，30例患者對藥物的依從性達到100%，術(shù)后6個月時，30例患者對藥物的依從性降至90%，術(shù)后12個月時，30例患者中僅有80%的患者仍規(guī)范服用鈣劑以及活性維生素D?；颊邔λ幬锏囊缽男噪S著時間的增加與病情的緩解有所降低，即出現(xiàn)服藥懈怠，這說明仍需進一步加大對患者的健康宣傳教育及健康管理研究，以提高患者的生活質(zhì)量。

對于DTC患者的術(shù)后健康管理，在隨訪過程中應做好患者的心理、飲食以及治療用藥等方面的指導，這對保障患者順利進行治療以及取得良好的臨床療效和提高生活質(zhì)量具有重要的價值，同時良好的人文關(guān)懷可以改善患者的治療依從性和滿意度，提高療效。健康管理的具體措施包括：①幫助患者樹立信心，消除思想顧慮，減輕心理負擔，積極主動地配合治療；②鼓勵患者食用優(yōu)質(zhì)蛋白，高維生素及高鈣類食物，新鮮蔬菜、水果，提高機體免疫力，促進康復；③指導患者遵醫(yī)囑按時服藥，注意休息，定期復查，學會自我檢查，及時就醫(yī)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DTC術(shù)后繼發(fā)甲狀旁腺功能減退患者的血清鈣、血清磷及PTH等會在短期內(nèi)發(fā)生異常，患者會有短期的不良臨床癥狀，隨著鈣劑及維生素D的補充，患者的臨床癥狀得到有效緩解，生活質(zhì)量明顯改善。在術(shù)后12個月時對BMD的隨訪復查中，我們發(fā)現(xiàn)甲旁減組患者股骨頸的BMD比對照組有所降低，而其他部位BMD未見明顯差異，可能與我們的樣本量小或者隨訪時間短有一定關(guān)系，今后仍需長期隨訪，加大實驗樣本量研究，進一步明確DTC術(shù)后合并甲旁減患者的骨代謝改變情況。