鄭穎璠

人們對(duì)自己的大腦一直充滿好奇。

進(jìn)入20世紀(jì)80年代以后，隨著生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，更多的科學(xué)家將目光投向了最富有挑戰(zhàn)性的科研課題——大腦。中國(guó)、美國(guó)、日本和一些歐洲國(guó)家先后制訂了自己的腦科學(xué)研究計(jì)劃，美國(guó)10年的預(yù)期研究投入甚至高達(dá)45億美元。人們期待著揭開大腦的秘密，了解意識(shí)是如何產(chǎn)生的，找到智慧產(chǎn)生的根源，更重要的是讓我們有更多方法應(yīng)對(duì)大腦的各種疾病，比如腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森等。然而，這條研究道路異常艱辛。

血腦屏障，讓藥物對(duì)大腦束手無策

一方面是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)錯(cuò)綜復(fù)雜。人類大腦約有860億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞會(huì)與若干個(gè)其他神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生聯(lián)系。研究神經(jīng)活動(dòng)必然要弄清這海量的聯(lián)系，談何容易。同時(shí)，不同部位的神經(jīng)細(xì)胞，即便結(jié)構(gòu)相似，卻控制著完全不同的感覺、行為、意識(shí)和情緒。即便是如今最先進(jìn)的計(jì)算機(jī)，也無法模擬神經(jīng)元的活動(dòng)。另一方面，大腦格外嬌嫩，缺血缺氧5分鐘左右，神經(jīng)元就會(huì)出現(xiàn)不可逆的死亡。而死亡的腦細(xì)胞對(duì)于神經(jīng)活動(dòng)的研究自然是沒什么價(jià)值的。當(dāng)然，自然進(jìn)化讓我們嬌嫩而寶貴的大腦獲得了重重保護(hù)，不僅有外在堅(jiān)硬的顱骨，更有隱秘的血腦屏障，后者使得大腦在機(jī)體遭受由血管帶入的外來細(xì)菌病毒等侵?jǐn)_的時(shí)候，總能安然“置身事外”。恰恰也是這個(gè)血腦屏障，讓很多吃到嘴里或打到血管中的治療藥物，被排擠在屏障之外，僅很少量能到達(dá)大腦。

對(duì)于如今常見的腦科疾病而言，人們最迫切要做到的就是保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，幫它們自我修復(fù)，讓患者恢復(fù)功能。從幾十年前開始，世界各國(guó)的科學(xué)家就紛紛開始尋找可能的神經(jīng)保護(hù)藥。從最基礎(chǔ)的化學(xué)分子式到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在幾百個(gè)備選藥物中，最終有51種過關(guān)斬將順利進(jìn)入臨床試驗(yàn)。然而，它們一個(gè)接一個(gè)地失敗了，尤其是在2009年～2011年的兩年間，最后幾個(gè)希望之星相繼隕落，參與研發(fā)的各大知名藥廠紛紛宣布放棄。幾百個(gè)備選藥物、幾千份科學(xué)報(bào)告、幾千億美元的投入最終化為泡影。我們能保護(hù)肌肉、保護(hù)骨骼、保護(hù)血管，為什么就不能保護(hù)神經(jīng)元呢？

用常規(guī)藥量的1/800實(shí)現(xiàn)了常規(guī)藥量6倍的效果

北京大學(xué)韓鴻賓團(tuán)隊(duì)從1993年開始一直專注大腦的研究，與大多數(shù)學(xué)者不同，他更為關(guān)注的是大腦中看似并不重要的腦細(xì)胞外間隙。

大腦中的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，加上腦內(nèi)的血管成分，總共占據(jù)腦容量的80%左右，剩下的那15%～20%并沒有細(xì)胞實(shí)質(zhì)的部分就是腦細(xì)胞外間隙。從1950年至今近70年間，海量的神經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中，提及這個(gè)空間的寥寥無幾?？梢哉f人們對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生存的微環(huán)境的了解遠(yuǎn)不如神經(jīng)細(xì)胞本身。

2012年，韓鴻賓團(tuán)隊(duì)將一個(gè)已經(jīng)“夭折”的神經(jīng)保護(hù)藥胞二磷膽堿，通過大腦微創(chuàng)手術(shù)，注入到中風(fēng)大鼠病灶部位的腦細(xì)胞間隙，僅用常規(guī)藥量的1/800就實(shí)現(xiàn)了6倍于常規(guī)治療的保護(hù)效果。這個(gè)耗資幾億美金宣告失敗的神經(jīng)保護(hù)藥被成功“救活”，其他藥物似乎也有了新的希望。那么，腦細(xì)胞間隙到底有什么神奇之處呢？

腦細(xì)胞外間隙是存在于大腦細(xì)胞和細(xì)胞之間、細(xì)胞和血管之間的不規(guī)則的結(jié)構(gòu)空間。此空間大小是以納米為計(jì)算尺度，其間充盈著能夠緩慢流動(dòng)的組織間液，它為腦細(xì)胞提供工作和生存的直接微環(huán)境，同時(shí)也是神經(jīng)保護(hù)藥物發(fā)揮作用的必經(jīng)之路。

想看到腦細(xì)胞外間隙中藥物分子運(yùn)動(dòng)的規(guī)律并不容易，因?yàn)楝F(xiàn)有的技術(shù)方法只能探及腦皮層的淺表區(qū)域，對(duì)腦深部廣闊區(qū)域的細(xì)胞外間隙乃至其內(nèi)部承載的類淋巴組織液的引流途徑只能“望洋興嘆”。因此，研發(fā)可以探及深部，甚至全腦細(xì)胞微環(huán)境的活體分析方法就成為了解決問題的關(guān)鍵。換句話說，為了描畫腦細(xì)胞外間隙活動(dòng)的圖譜，韓鴻賓教授首先要自己研制出新型超微結(jié)構(gòu)的“探測(cè)器” 或者“顯微鏡”，包括從探測(cè)器的整體設(shè)計(jì)、信號(hào)源合成，到數(shù)學(xué)建模，再到信號(hào)采集、信號(hào)處理分析、計(jì)算和成像可視化。這個(gè)“探測(cè)器”涉及信息科學(xué)、數(shù)學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)、藥學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。

韓鴻賓請(qǐng)來了北京大學(xué)科維理天文與天體物理研究所和北京應(yīng)用物理與計(jì)算數(shù)學(xué)研究所的教授，帶領(lǐng)跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)整整攻關(guān)了8年多的時(shí)間，終于研制出了他們想要的“探測(cè)系統(tǒng)”——活體超微結(jié)構(gòu)成像分析儀。在新型成像方法和儀器的幫助下，腦細(xì)胞外間隙的奇妙世界終于慢慢展現(xiàn)出來。

探索腦細(xì)胞外間隙的新發(fā)現(xiàn)

以往的科學(xué)家認(rèn)為，腦細(xì)胞外間隙是四通八達(dá)的。但應(yīng)用韓教授團(tuán)隊(duì)的新儀器卻發(fā)現(xiàn)，腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工作和生活的這個(gè)超微空間并不是高度通聯(lián)的，而是存在分區(qū)現(xiàn)象。各分區(qū)內(nèi)藥物分子的運(yùn)動(dòng)方向和去處也各不相同，且不同分區(qū)內(nèi)的分子彼此不會(huì)發(fā)生溝通。而大腦正是依靠這種分區(qū)避免了不同功能區(qū)域之間的相互干擾，并維持腦內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)定。比如，腦深部類淋巴組織液在腦深部產(chǎn)生后，會(huì)緩慢地向大腦淺表皮層區(qū)轉(zhuǎn)運(yùn)，再通過硬膜上的淋巴結(jié)構(gòu)回流入全身的淋巴系統(tǒng)。

上述的科學(xué)研究不僅揭秘了腦科學(xué)界以往腦內(nèi)類淋巴組織液引流途徑的未解之謎，而且，也發(fā)現(xiàn)了腦細(xì)胞的新功能。腦細(xì)胞中有一種少突膠質(zhì)細(xì)胞，它纏繞腦細(xì)胞伸出的軸突，形成了神經(jīng)細(xì)胞的外衣——髓鞘。以往腦科學(xué)界認(rèn)為髓鞘的電阻特性會(huì)促進(jìn)腦電的傳導(dǎo)活動(dòng)。韓教授團(tuán)隊(duì)探測(cè)腦ECS的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)了髓鞘還能負(fù)責(zé)和規(guī)范細(xì)胞外間隙內(nèi)分子的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運(yùn)方向，引導(dǎo)腦深部組織間液有組織、有紀(jì)律的流動(dòng)，就像神經(jīng)細(xì)胞的“外衣”一樣。這就是為什么在老年人以及某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中，髓鞘結(jié)構(gòu)發(fā)生退變和破壞，使腦內(nèi)不同分區(qū)內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)定性受到影響，腦神經(jīng)細(xì)胞的工作環(huán)境發(fā)生異常，最終神經(jīng)細(xì)胞的功能出現(xiàn)繼發(fā)的紊亂。這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)于研究髓鞘脫失相關(guān)腦病的科學(xué)家來說是個(gè)很好的啟發(fā)。對(duì)外科醫(yī)生而言，它提示在各種神經(jīng)外科治療中，要關(guān)注病灶，也要避免破壞大腦中隱形的分區(qū)。

在我們動(dòng)腦筋想問題的時(shí)候，腦深部組織間液的流動(dòng)也會(huì)發(fā)生改變。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，當(dāng)某一部分神經(jīng)興奮時(shí)，局部的膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)自我膨脹，并擠占腦細(xì)胞外間隙的空間，使組織間液流動(dòng)更為緩慢甚至停滯，直到神經(jīng)興奮消失，組織液才會(huì)再次緩慢向外流動(dòng)，并將腦深部神經(jīng)細(xì)胞的代謝產(chǎn)物運(yùn)送出去。由此看來，張弛有度、勞逸結(jié)合才是真正的科學(xué)用腦。

細(xì)胞外間隙，為醫(yī)生提供了一個(gè)全新的給藥途徑，依據(jù)腦深部細(xì)胞外間隙內(nèi)藥物分子的運(yùn)動(dòng)規(guī)律，未來的神經(jīng)外科醫(yī)生或許能夠針對(duì)病變位置制定出更為精準(zhǔn)、微創(chuàng)、高效及個(gè)體化的治療方案，用更少劑量的藥物直達(dá)患處，修復(fù)神經(jīng)。

另辟蹊徑，揭秘腦內(nèi)未知空間;枯木逢春，藥物研發(fā)重獲新生。