洪滿珠，黃瑩，李利，丁露，唐細蘭,2

(1. 廣州愛爾眼科醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510060；2. 中山大學(xué)中山眼科中心藥學(xué)部，廣州 510080)

防腐劑是一類具有抑制微生物增殖或殺死微生物的化合物。滴眼劑添加防腐劑可以維持藥液多次使用期間的無菌狀態(tài)；控制因藥液污染而引起的細菌、霉菌、阿米巴原蟲等感染提供全面抗菌作用；同時還具有組織生物降解、維持藥物效力的作用[1]。中國藥典(2015版)指出滴眼劑系指有原料藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑，可分為溶液、混懸液或乳狀液。多劑量眼用制劑一般應(yīng)加適當抑菌劑[2]。目前國內(nèi)外眼科臨床使用的滴眼劑大多數(shù)為多劑量包裝制劑，多劑量滴眼劑如果原料藥物自身不具有充分的抗菌活性就應(yīng)添加適宜的防腐劑[3]。防腐劑在滴眼劑中的應(yīng)用已有近百年歷史。大樣本臨床研究[4]顯示：眼表無異常的患者或短時間使用，不會造成太大的影響；眼表有異?；蚵约膊⌒枰L時間使用，很容易造成眼表損傷。雖然一些不含防腐劑的滴眼劑逐漸上市，但由于一次性使用，包裝不環(huán)保、價格昂貴；再有一些患者剩下滴眼液不舍得丟棄，造成被微生物污染，藥品質(zhì)量得不到保證[5]。滴眼劑中理想防腐劑應(yīng)該是有強的抑菌、殺菌能力，而毒副作用小或沒有毒副作用?，F(xiàn)將臨床常用的多劑量滴眼劑中防腐劑成分，說明書中標注情況及對眼表的損害進行統(tǒng)計分析，為眼科臨床合理使用防腐劑提供依據(jù)，保證安全用藥。

1 材料與方法

收集愛爾眼科醫(yī)院集團30家醫(yī)院滴眼劑說明書及外盒標注的防腐成分和濃度，以及收集中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會眼科藥學(xué)學(xué)組21家委員單位編寫的《眼科常用治療藥物手冊》[6]眼用制劑中標注的防腐劑成分。對194種滴眼劑中(國產(chǎn)144種和進口50種)的防腐劑標注情況、成分進行統(tǒng)計分析，并對防腐劑的種類、新型防腐劑、眼表毒性研究情況進行探討。

2 結(jié)果

2.1 滴眼劑說明書中標明防腐劑成分調(diào)查

194種滴眼劑說明書中對防腐劑進行明確標注的有153種，占調(diào)查品種的78.87%。滴眼劑中防腐劑成分以苯扎氯銨為最多，有55種(28.35%)。未標注防腐劑成分有41種(21.13%；表1)。

表1 194種滴眼劑說明書中標明防腐劑成分統(tǒng)計Table 1 Components of preservatives in 194 eye drops instructions

2.2 國產(chǎn)和進口滴眼劑中說明書中標明防腐劑成分調(diào)查

194 種滴眼劑按生產(chǎn)廠家分為國產(chǎn)與進口兩組。其中國產(chǎn)如妥布霉素、普拉洛芬、氟康唑等同一通用名不同廠家生產(chǎn)的滴眼劑有144種，進口如妥布霉素、拉坦前列素、玻璃酸鈉等同一通用名不同廠家生產(chǎn)的滴眼劑有50種。國產(chǎn)未對防腐劑的情況進行標注的有38種，占總調(diào)查品種19.59%，占所調(diào)查國產(chǎn)品種26.39%。最廣泛使用的是羥苯乙酯(泥泊金乙酯；表2)。50種進口滴眼劑中，有3種未標注，占總調(diào)查品種1.55%，占所調(diào)查進口品種6.00%，防腐劑成分基本以苯扎氯銨為主(表3)。由此可見防腐劑標注情況進口品種的標注率明顯高于國產(chǎn)品種。同一通用名滴眼劑不同廠家有的添加防腐劑成分也不盡相同。

表2 國產(chǎn)滴眼劑中防腐劑成分情況Table 2 Components of preservatives in domestic eye drops

表3 進口滴眼劑中防腐劑成分情況Table 3 Components of preservatives in imported eye drops

2.3 滴眼劑中常用的防腐劑分類及作用

從滴眼劑說明書和《眼科常用治療藥物手冊》中收集的各種滴眼劑中防腐劑種類及常用濃度詳見表4。另將194種滴眼劑剔除掉未注明防腐劑的41種，剩下153種滴眼劑按同一通用名所含防腐劑成分不同進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示：含苯扎氯銨44種、苯扎溴銨20種、羥苯乙酯22種、三氯叔丁醇5種、硫柳汞鈉11種、聚季銨陽離子4種、純氯氧復(fù)合物1種、氯化苯烷銨1種、氯化芐烷銨1種、西曲溴銨1種、氯化苯烷銨1種、多劑量包裝未添加防腐劑4種如可樂必妥、泰利必妥、秀瞳立妥、海露滴眼液。

表4 滴眼劑中防腐劑分類及作用Table 4 Classification and effect of preservatives in eye drops

3 討論

目前進口和國內(nèi)新上市滴眼劑使用苯扎氯銨居多。由于苯扎氯銨屬于季胺鹽類表面活性劑系劑量依賴型抑菌、殺菌劑。分子式C22H40ClN，由親水極和疏水極兩部分組成，疏水極能和細胞膜表面的脂質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生乳化作用(洗滌效應(yīng))，從而對細胞膜進行破壞，阻礙細胞代謝而起殺滅作用。對大多數(shù)細菌有效，Charnock[7]對比了不同的5類防腐劑，發(fā)現(xiàn)苯扎氯銨是唯一能夠抑制金色葡萄球菌、白色念珠菌和銅綠假單胞菌的防腐劑。由于苯扎氯銨抗菌譜廣、起效快，適合作為滴眼劑中的防腐劑，故得到廣泛應(yīng)用。但Baudouin[8]的研究也顯示了其毒副作用。另外苯扎氯銨是表面活性劑，長期使用時會清潔角膜的脂質(zhì)層油脂，引起角膜上皮損害，故長期用藥時應(yīng)注意防腐劑帶來的毒副作用。日本參天公司對苯扎氯銨的結(jié)構(gòu)進行純化，增加活性成分、減少毒性成分。

愛爾康公司生產(chǎn)的人工淚液和青光眼滴眼劑都使用Polyquad作為防腐劑。Polyquad屬于季胺鹽類，分子質(zhì)量大，帶正電荷，能與細菌細胞壁的帶負電荷的磷脂相結(jié)合，改變細菌的結(jié)構(gòu)，使細菌內(nèi)容物外流，從而殺滅細菌，具有廣譜抗菌作用。因為人體角膜細胞表面附有黏蛋白，含有極少的磷脂，多為戴正電荷的膽固醇，Polyquad不會與角膜細胞結(jié)合，表現(xiàn)出良好眼部安全性。有學(xué)者[9-10]對長期使用以Polyquad為防腐劑滴眼劑進行研究，發(fā)現(xiàn)Polyquad對眼表損害有改善效果，但也不是完全無毒性。

羧甲基纖維素鈉滴眼液(清新)使用艾爾健公司發(fā)明的商品名為純?nèi)籔urite的防腐劑，是一種純氯氧復(fù)合物，主要以NaClO的形式存在，見光崩解成天然淚液成分NaCl和H2O。有報道[11]稱純氯氧復(fù)合物可作為溫和而安全的防腐劑。

我國以往最常用的眼用防腐劑是羥苯乙酯，但羥苯乙酯的抗菌譜較窄，對銅綠假單胞菌的作用弱，且發(fā)揮防腐作用速度較慢，故現(xiàn)國內(nèi)新上市的滴眼劑防腐劑多選用苯扎氯銨為主。并且國產(chǎn)滴眼劑中未標注防腐劑成分多是羥苯乙酯。

大量研究[12-13]發(fā)現(xiàn)：長期用含有防腐劑的眼用制劑滴眼能引起眼表毒性反應(yīng)。苯扎氯銨作為滴眼劑常用的防腐劑，在臨床中導(dǎo)致的急性過敏反應(yīng)相對較少，但毒性作用呈現(xiàn)時間、劑量依賴性。長時間、高濃度使用能引起角膜上皮形態(tài)的改變。苯扎氯銨的藥代動力學(xué)特點，決定了它能夠在眼部長時間蓄積。以青光眼需要長期滴用滴眼液為例，研究[14]發(fā)現(xiàn)：滴眼液中的苯扎氯銨導(dǎo)致的問題有過敏、干眼及假性天皰瘡和使青光眼手術(shù)失敗率升高。近年來新型防腐劑如臨床試驗對眼表細胞的毒性比苯扎氯銨小得多的離子平衡溶液(SofZia)[15-16]，Polyquad，純?nèi)籔urite或由Laboratoires thea公司產(chǎn)的利用特殊容器而達到無需添加防腐劑又能保持無菌的海露，由于專利保護或未經(jīng)過長期的臨床檢驗證明安全有效，并未能廣泛應(yīng)用于臨床。即使不含防腐劑的單劑量包裝滴眼液也由于價格比較貴、只能一次性使用、不環(huán)保等問題，未能在青光眼等慢性眼病中廣泛推行。

硫柳汞鈉有較好的防腐作用，但因汞離子對環(huán)境的污染問題，目前國家不允許在新申報的眼用制劑中加有機汞類如硫柳汞鈉作為防腐劑。滴眼劑中添加防腐劑成分以季銨鹽類中苯扎氯銨最多，但應(yīng)注意苯扎氯銨等對眼表的毒性。國產(chǎn)以往的滴眼劑防腐劑以羥苯乙酯為主。

目前滴眼劑說明書中防腐劑成分標注不統(tǒng)一、防腐劑種類較多，臨床合理選用眼用制劑至關(guān)重要。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟悉了解每種眼用制劑防腐劑的成分和含量，使用低毒性、最低有效濃度的防腐劑；如青光眼患者使用固定聯(lián)合制劑，減少用藥種類和滴藥頻率；干眼癥選用無防腐劑的滴眼劑。正確分析滴眼劑中防腐劑對眼表毒性作用的文獻結(jié)果，合理應(yīng)用藥物，達到最佳治療效果。開發(fā)研制新型低毒的眼用防腐劑也是今后眼用新品種研究的方向。