魏成明 晏 軍 趙雪峰 邱洪波

胰腺癌是臨床發(fā)病率最高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、診斷難度大及預(yù)后較差等特點(diǎn)，其中約90%為起源于腺管上皮的胰腺導(dǎo)管癌[1]。由于胰腺癌早期階段多無(wú)特異的初期癥狀，或僅伴有上腹部飽脹不適、腹部疼痛等不典型癥狀，故超過(guò)76%的患者診斷時(shí)已處于晚期階段，無(wú)法耐受手術(shù)治療，此時(shí)患者生存質(zhì)量差，生存時(shí)間短[2]。因此，如何對(duì)晚期胰腺癌進(jìn)行有效的治療是廣大臨床醫(yī)師亟需解決的重大問(wèn)題[3]。隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的不斷發(fā)展，立體定向體部放療已成為不可切除晚期胰腺癌的常用治療方法，其具有局部控制率高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[4]。阿帕替尼是一種臨床常用的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2的小分子靶向藥物，臨床常用于治療晚期胃腺癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤[5]。為此，我們觀察了阿帕替尼聯(lián)合立體定向體部放療對(duì)晚期胰腺癌患者近期療效、生活質(zhì)量及毒副作用的影響，期望為該疾病的治療提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2015年6月至2016年6月收治的62例晚期胰腺癌患者納入本研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法將上述患者分為觀察組和對(duì)照組，每組31例。觀察組中，男性22例、女性9例；年齡34～59歲，平均年齡(44.67±4.32)歲；原發(fā)腫瘤部位：胰頭頸部22例，胰體尾部9例；KPS評(píng)分71～86分，平均(76.79±7.56)分；病理類型：高分化腺癌11例、中分化腺癌7例、低分化腺癌10例、腺鱗癌1例、黏液癌1例及多形性癌1例。對(duì)照組中，男性23例、女性8例；年齡35～59歲，平均年齡(44.82±4.41)歲；原發(fā)腫瘤部位：胰頭頸部21例，胰體尾部10例；KPS評(píng)分73～87分，平均(77.12±7.76)分；病理類型：高分化腺癌10例、中分化腺癌6例、低分化腺癌11例、腺鱗癌2例、黏液癌1例及多形性癌1例。2組患者一般資料均基本一致(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)[6]，結(jié)合影像學(xué)及病理學(xué)檢查，診斷為胰腺癌的初治患者；②臨床分期為TNM分期Ⅳ期的患者；③存在可測(cè)量病灶的患者；④預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，且KPS評(píng)分≥70分的患者；⑤總膽紅素≤1.5倍正常上限值、嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)≥1.5×109/l、外周血血小板≥100×109/l、血清肌酐≤1.5倍正常上限值，且天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常上限值的患者；⑥符合放射治療指證，需采用立體定向體部放療進(jìn)行治療的患者；⑦一線及二線化療效果不佳的患者；⑧由我院倫理委員會(huì)審核，本人及親屬均同意參與本項(xiàng)目，并簽署相關(guān)知情同意書的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)患有非小細(xì)胞肺癌、原發(fā)性肝癌、乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌等其他類型惡性腫瘤的患者；②同時(shí)患有嚴(yán)重精神疾病、嚴(yán)重肝腎損傷、嚴(yán)重自身免疫性疾病及嚴(yán)重心血管疾病的患者；③藥物過(guò)敏的患者。

1.3 方法

對(duì)照組與觀察組均給予立體定向體部放療：患者均取仰臥位或俯臥位，并采用體位固定床行體位固定，以CT模擬定位機(jī)對(duì)患者進(jìn)行治療體位掃描，掃描層厚5 mm，并將上述掃描圖像上傳至計(jì)算機(jī)放療規(guī)劃系統(tǒng)，并進(jìn)行三維圖像重建及靶區(qū)勾畫，其中病灶靶區(qū)體積由放療醫(yī)師、物理師及放射診斷醫(yī)師共同設(shè)計(jì)。將病灶靶區(qū)體積邊緣外放約5 mm設(shè)置為臨床靶區(qū)體積，將臨床靶區(qū)體積邊緣外放3～5 mm設(shè)置為計(jì)劃靶區(qū)體積，根據(jù)病灶大小選擇準(zhǔn)直器焦點(diǎn)填充至靶區(qū)，且50%的等劑量曲線需全部覆蓋計(jì)劃靶區(qū)體積，處方劑量設(shè)置為5～6 Gy/次，3次/周，共治療18次，總照射劑量為DT 50～66 Gy。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，另口服給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103；批號(hào)2014121109及2015012109；250 mg/片)，1次/天，2片/次，治療時(shí)間自放療第1天開始，至放療最后一天結(jié)束，即總治療時(shí)間為6周。治療期間對(duì)所有患者給予保肝、營(yíng)養(yǎng)支持及降黃等基礎(chǔ)治療，若患者治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)需給予格拉斯瓊及胃復(fù)安進(jìn)行對(duì)癥處理；若患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降則需給予升白藥物及重組人粒細(xì)胞集落刺激因子；若患者出現(xiàn)血小板降低，則需給予重組人白介素-11或升血小板藥物。

1.4 近期療效評(píng)價(jià)[7]

治療結(jié)束后，按照世界衛(wèi)生組織惡性腫瘤療效評(píng)價(jià)方法，對(duì)2組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中療效等級(jí)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)。

客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總數(shù)×100%，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總數(shù)×100%。

1.5 生活質(zhì)量評(píng)分觀察

治療前后，分別利用癌癥患者生活質(zhì)量核心問(wèn)卷(QLQ-C30)[8]對(duì)2組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括情緒功能、社會(huì)功能、軀體功能及認(rèn)知功能，每項(xiàng)指標(biāo)總分均為10分，評(píng)分越高為該項(xiàng)生活質(zhì)量越好。

1.6 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)

治療后，對(duì)患者進(jìn)行為期2年的隨訪，隨訪方式為門診隨訪、電話隨訪及上門隨訪等，觀察患者1年生存率、2年生存率、無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(progression-freely-survival，PFS)和總生存時(shí)間(overall survival，OS)。

1.7 毒副作用觀察

治療期間，密切觀察2組患者出現(xiàn)的毒副作用，主要觀察項(xiàng)目包括白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、放射性腸炎、放射性皮炎、肝腎功能異常及血小板降低等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較

治療后，觀察組CBR(80.6%)明顯高于對(duì)照組(61.3%)(χ2=4.009，P=0.041<0.05)；觀察組ORR(67.7%)明顯高于對(duì)照組(45.2%)(χ2=4.672，P=0.037)。見表1。

表1 2組近期療效比較/例

2.2 2組生活質(zhì)量比較

治療前，2組情緒功能、社會(huì)功能、軀體功能及認(rèn)知功能評(píng)分均基本一致(P>0.05)。治療后，2組上述評(píng)分均明顯增高，且觀察組均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

指標(biāo)觀察組治療前治療后tP對(duì)照組治療前治療后tPt'P'情緒功能2.70±0.295.60±0.574.0920.0402.76±0.283.46±0.393.5820.0433.3280.047社會(huì)功能3.58±0.376.40±0.574.1270.0393.49±0.344.61±0.483.8230.0423.2260.048軀體功能3.12±0.356.53±0.613.9980.0403.68±0.384.17±0.413.6310.0443.1160.048認(rèn)知功能2.10±0.275.45±0.523.7810.0432.16±0.284.12±0.453.4010.0453.3620.046

注：t、P為同組治療前后相比，t'、P'為治療后觀察組與對(duì)照組比較。

2.3 2組遠(yuǎn)期療效比較

治療后，觀察組1年生存率、2年生存率、PFS及OS均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組遠(yuǎn)期療效比較

2.4 2組毒副作用比較

治療期間，2組患者白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、放射性腸炎、放射性皮炎、肝腎功能異常及血小板降低等毒副作用發(fā)生率均基本一致(P>0.05)。見表4。

表4 2組毒副作用比較(例，%)

3 討論

胰腺癌是一種臨床常見的消化道惡性腫瘤，具有預(yù)后極差、死亡率高及治療難度極大等特點(diǎn)，由于該疾病發(fā)病較為隱匿，早期階段并無(wú)特異性癥狀，故當(dāng)出現(xiàn)腹水、消瘦、腹痛及黃疸等明顯癥狀時(shí)，胰腺癌細(xì)胞多已發(fā)生轉(zhuǎn)移，并侵犯至周邊器官組織，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，此時(shí)疾病迅速發(fā)展，預(yù)后極差[9-10]。據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，未接受任何治療的晚期胰腺癌患者平均生存期不足6個(gè)月，而即使接受了系統(tǒng)性放療、化療及靶向治療的晚期患者的平均生存期亦僅不足13個(gè)月[11]。由此可見，胰腺癌是嚴(yán)重威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，如何積極探求合適的治療手段以提高患者治療效果、改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間具有重要的臨床價(jià)值[12-13]。

由于胰腺位于人體的腹腔深部，且胰腺癌的放療致死劑量較高，而周圍的正常組織放射耐受量較低，故長(zhǎng)久以來(lái)常規(guī)放療無(wú)法較好地治療胰腺癌[14]。隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是立體定向體部放療技術(shù)的成熟，使不可手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者利用放射治療成為可能。立體定向體部放療技術(shù)主要應(yīng)用特殊放射裝置及立體定位技術(shù)，將多野、多源、多線束高能射線聚焦于體內(nèi)某一靶區(qū)，并達(dá)到高精度定位和高劑量分割照射的目的，在保證胰腺病灶獲得高劑量照射的同時(shí)，還可有效地避免腸道、胃部及膀胱等周圍正常器官受到放射性損傷[15]。阿帕替尼是一種臨床常用的抗腫瘤藥物，可有效抑制機(jī)體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2的合成與分泌，從而抑制絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、蛋白激酶C等多條下游信號(hào)傳導(dǎo)蛋白活性，最終發(fā)揮抑制腫瘤新生血管形成的目的，對(duì)于抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移具有重要意義，臨床常用于治療常規(guī)化療無(wú)效或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤[16]。為此，本課題組采用阿帕替尼聯(lián)合立體定向體部放療治療晚期胰腺癌，期望為該疾病的優(yōu)化治療提供依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，治療后觀察組CBR及ORR均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，提示阿帕替尼可有效提高晚期胰腺癌的臨床療效。此外，觀察組情緒功能、社會(huì)功能、軀體功能及認(rèn)知功能評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，且1年生存率、2年生存率、PFS及OS均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，而白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、放射性腸炎、放射性皮炎、肝腎功能異常及血小板降低等毒副作用發(fā)生率與對(duì)照組基本一致(P>0.05)，提示阿帕替尼可有效提高晚期胰腺癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且不增加患者毒副作用。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合立體定向體部放療治療晚期胰腺癌療效較好，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者壽命等方面具有重要意義，值得進(jìn)行深入研究。