李柏林，鄒育明，梁春娜，梁明俊，黃光銳，謝富華

1開平市中心醫(yī)院急診科，廣東 江門 529300；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院ICU，廣東 廣州 510000

進(jìn)展性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢，及時(shí)有效的溶栓是最主要的治療方式，學(xué)術(shù)界目前推崇在發(fā)病4.5 h以內(nèi)進(jìn)行溶栓治療，患者一般能取得較好的臨床預(yù)后[1]。尿激酶或阿替普酶（rt-PA）是我國缺血性腦卒中診治指南推薦的最為常用的溶栓治療藥物[2-3]。尿激酶是一種非特異性溶栓藥物，溶栓后出血率較高，溶栓療效欠佳；而rt-PA所需要的費(fèi)用較為高昂，并且用藥方案及方法較為復(fù)雜，在我國基層醫(yī)院并沒有得到廣泛普及[4-5]。本研究中所探討的是一種rt-PA衍生物—瑞替普酶（R-PA），它是一種第三代溶栓藥物，是rt-PA重組變構(gòu)體，主要用于急性心肌梗死和其他血栓性疾?。ㄉ铎o脈血栓等）的治療。與rt-PA相比，R-PA的半衰期更長，對血栓內(nèi)部具有更好的滲透力，應(yīng)用R-PA靜脈溶栓可以達(dá)到較高的血管再通率，且出血并發(fā)癥較低[6-7]。目前國內(nèi)外有部分研究表明R-PA在急性缺血性腦卒中的治療上有較好的臨床價(jià)值，但是關(guān)于其是否對急性進(jìn)展性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者治療后臨床預(yù)后的有改善作用尚缺乏系統(tǒng)報(bào)道?；诖?，本研究對筆者所在科室進(jìn)行研究并將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我科自2015年1月1日～2017年5月31日期間收治的急性進(jìn)展性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者作為本研究的研究對象，同時(shí)所有納入研究的研究對象需嚴(yán)格符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過傾向性匹配方式將入組患者平均分為兩組[5]，以滿足兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、發(fā)病距開始治療時(shí)間、腦梗死范圍、入院時(shí)GCS評分等病情信息的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組（R-PA組）患者采用R-PA聯(lián)合丁苯肽膠囊進(jìn)行治療，對照組（rt-PA組）患者采用rt-PA聯(lián)合丁苯肽膠囊進(jìn)行治療。除上述控制變量之外，其他住院期間治療及出院后帶藥等均參照我國缺血性腦卒中診治指南進(jìn)行，保持兩組其他治療的一致性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有納入本研究的患者均為初次進(jìn)展性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中發(fā)病，經(jīng)我院頭顱CT檢查后確診；（2）從發(fā)病到接受治療時(shí)間≤4.5 h的時(shí)間窗明確；（3）無明確的內(nèi)科治療禁忌癥；（4）全部納入研究的患者均在家屬知情同意下參與本次研究，均已簽署手術(shù)治療同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)等檢查提示合并腦腫瘤、腦出血等其他顱內(nèi)疾病患者；（2）術(shù)前評估GCS＜5分，和/或患者術(shù)前有腦疝表現(xiàn)；（3）患者有明確的出血性傾向疾病史，如有血液系統(tǒng)相關(guān)性疾病、遺傳性疾病等病史，或有長期服用影響血液系統(tǒng)凝血功能藥物服藥史，如抗凝藥物用藥史；（4）患者合并存在其他相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)性、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)等疾病，影響患者神經(jīng)功能、機(jī)體活動(dòng)等評分；（5）患者基礎(chǔ)情況差，如合并重要單個(gè)或多個(gè)器官嚴(yán)重疾病、多器官衰竭，明確影響治療后預(yù)后的；（6）患者在觀察隨訪期再次出現(xiàn)腦卒中者；（7）治療中途因患者及家屬放棄繼續(xù)治療而終止的或者出院后出現(xiàn)失訪情況。

本項(xiàng)目的倫理論證和項(xiàng)目開展通過了我院倫理委員會(huì)和醫(yī)務(wù)科的審核及批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

患者入院時(shí)、出院時(shí)、出院后1周、出院后1月時(shí)對患者進(jìn)行美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺失評分（NIHSS）[8]；從初始治療起第3、6、9月時(shí)患者的格拉斯哥預(yù)后評分（GOS）和日常生活能力評分（ADL），并計(jì)算相應(yīng)的評分良好率[9-10]。

1.3 患者其他治療策略

兩患者術(shù)后管理均參照2015年《中國重癥腦血管病管理專家共識》指導(dǎo)意見[11]，力求兩組患者在除控制變量外其他在院期間以及出院醫(yī)囑方案一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，行卡方檢驗(yàn)；等級資料行秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 資料比較

通過傾向性匹配原則，兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、發(fā)病距開始治療時(shí)間、腦梗死范圍、入院時(shí)GCS評分等病情信息的上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1），即兩組患者在基本資料及入院時(shí)病情嚴(yán)重程度，得到救治的時(shí)間均明顯差別，具有較好的一致性，可進(jìn)行后續(xù)研究分析。

表1 觀察組和對照組患者一般資料及病情的比較

2.2 觀察組對照組患者的短期臨床預(yù)后比較

為了研究兩種治療方式患者近期臨床預(yù)后的差別，本研究采用NIHSS評分方法，在患者溶栓治療后2 h、24 h、7 d、第1月時(shí)進(jìn)行評分比較。結(jié)果顯示，RPA組患者和rt-PA組患者在溶栓治療后2 h、24 h、7 d時(shí)間點(diǎn)的神經(jīng)功能缺失情況的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2），但是在第1月時(shí)其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），R-PA組患者的NIHSS評分均值更低，即改組患者的神經(jīng)功能缺失情況更輕。

表2 觀察組和對照組患者NIHSS評分比較（Mean±SD）

2.3 觀察組對照組患者的遠(yuǎn)期臨床預(yù)后比較

為研究R-PA聯(lián)合丁苯肽膠囊治療急性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中較目前常規(guī)治療是否能夠患者的遠(yuǎn)期臨床預(yù)后，對兩組患者第3、6、9月時(shí)進(jìn)行GOS評分及ADL評分。結(jié)果顯示，觀察組較對照組在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)GOS評分和ADL評分均更高，在第3月時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3），但在第6、9月時(shí)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以GOS評分在4分以上為臨床結(jié)局恢復(fù)良好，兩組臨床結(jié)局良好率差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組較對照組良好率更高，分別為70.45%、53.49%；以ADL評分在75分以上為臨床結(jié)局恢復(fù)良好，兩組臨床結(jié)局良好率差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4），但觀察組較對照組良好率更高，分別為70.45%、60.47%。

表3 觀察組和對照組患者GOS評分比較（Mean±SD）

表4 觀察組和對照組患者ADL評分比較（Mean±SD）

3 討論

腦卒中以腦血管阻塞引起的缺血性腦卒中更為常見[12-13]，可以分為短暫性腦缺血發(fā)作、可逆性缺血性神經(jīng)功能障礙和完全性腦卒中，因而出現(xiàn)不同程度的臨床表現(xiàn)[14]。急性進(jìn)展性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中是缺血性腦卒中最常累計(jì)的位置，血管分支涉及運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、體感區(qū)、聽區(qū)、聯(lián)絡(luò)區(qū)等廣泛腦區(qū)，并且發(fā)出許多中央支供應(yīng)內(nèi)囊和基底節(jié)等重要腦功能區(qū)，臨床表現(xiàn)通常較為嚴(yán)重且復(fù)雜[15-16]。溶栓是最為有效的治療方法，一般認(rèn)為，急性缺血性腦卒中發(fā)病后4.5 h以內(nèi)有效進(jìn)行溶栓治療患者能獲取較好的臨床預(yù)后[17-18]。

R-PA是第三代溶栓藥物，由rt-PA重組變構(gòu)而來，在急性心肌梗死和其他血栓性疾?。ㄉ铎o脈血栓等）的治療上有良好的療效。研究表明，應(yīng)用R-PA靜脈溶栓可以達(dá)到滿意的溶栓效果的前提下降低出血并發(fā)癥的發(fā)生率[19-20]。另有研究表明，R-PA在腦卒中治療中的時(shí)間窗更廣，對進(jìn)展性腦血栓形成有良好的溶栓作用，并且對陳舊性血栓的效果也能起到滿意的治療效果[21]。然而目前并無相關(guān)報(bào)道R-PA聯(lián)合丁苯肽軟膠囊與rt-PA聯(lián)合丁苯肽軟膠囊在急性進(jìn)展性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者的治療后臨床預(yù)后差別的研究。本研究將納入研究的急性進(jìn)展性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者通過傾向性匹配分為兩組，在兩組患者具有可比性的基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組使用R-PA聯(lián)合丁苯肽軟膠囊，對照組rt-PA聯(lián)合丁苯肽軟膠囊，對患者的近期臨床預(yù)后和遠(yuǎn)期臨床預(yù)后進(jìn)行對比分析。NIHSS評分是對腦卒中患者近期臨床預(yù)后較好的一個(gè)評價(jià)指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)R-PA組患者和rt-PA組患者在溶栓治療后2 h、24 h、7 d的神經(jīng)功能缺失情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在第1月時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，R-PA組患者的NIHSS評分均值更低，即改組患者的神經(jīng)功能缺失情況更輕。結(jié)果說明R-PA和rt-PA的短期臨床預(yù)后是相似的，對腦血栓急性期的治療有同一水平的治療效果，但是R-PA組患者的神經(jīng)功能缺失情況稍微更好，且在治療后1月時(shí)有明顯差別。對患者遠(yuǎn)期臨床預(yù)后的評價(jià)中發(fā)現(xiàn)，R-PA組較rt-PA組在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的GOS、ADL評分均更高，在第3月時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在第6、9月時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。R-PA組的GOS、ADL評分良好率較rt-PA組更高，GOS評分良好率分別為70.45%、53.49%；ADL評分良好率分別為70.45%、60.47%。顯然，R-PA聯(lián)合丁苯肽治療急性進(jìn)展性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者的遠(yuǎn)期臨床預(yù)后更好。我們考慮這可能與R-PA的藥物特點(diǎn)有關(guān)，因其在不同類型，不同形狀的血栓上保持了更佳的滲透能力，在代謝周期上也更長，所起到的溶栓效果更為快速和持續(xù)，而且R-PA的溶栓速度是較為恒定的，無明顯波動(dòng)曲線，因此病灶區(qū)血供等到較為快速的恢復(fù)。并且有研究表明R-PA對病灶區(qū)炎癥環(huán)境的調(diào)節(jié)也有一定的作用，因此，缺血區(qū)腦組織和神經(jīng)細(xì)胞的得到了更好的挽救。

綜上所述，R-PA聯(lián)合丁苯肽相比較rt-PA聯(lián)合丁苯肽治療急性進(jìn)展性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者的遠(yuǎn)期臨床預(yù)后更好，作為rt-PA的衍生物，R-PA在急性進(jìn)展性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中的治療表現(xiàn)出一定的治療優(yōu)勢。本研究的不足之處在于入組的患者數(shù)量較少，且為單中心研究，需要在后續(xù)研究中繼續(xù)增加病例數(shù)量和聯(lián)合多單位進(jìn)行研究，以增加研究結(jié)果的可信度。