韓立柱，胡坤霞，巨紅葉，段 璽，唐志書*，宋 逍*

1陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院；2陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，咸陽712046

杜仲-山茱萸配伍具有滋養(yǎng)肝腎，溫補(bǔ)腎陽的功效，早在東漢醫(yī)學(xué)家張仲景所著的《金匱要略》中已有記載。杜仲(EucommiaulmoidesOliv.)，為杜仲科杜仲屬植物。在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品，有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨的功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其所含化學(xué)成分有黃酮類、木脂素類、苯丙素類、環(huán)烯醚萜類、萜類等[1]，具有增強(qiáng)體內(nèi)物質(zhì)代謝，分解體內(nèi)膽固醇、脂肪，利尿清熱等藥理作用。山茱萸(CornusofficinalisSieb.et Zucc.)，山茱萸科山茱萸屬植物。果肉內(nèi)含有生理活性較強(qiáng)的皂甙原糖、酒石酸、酚類、和維生素A、C等成分。其味酸澀，具有利尿、補(bǔ)肝腎等功效。主治血壓高、腰膝酸痛、眩暈耳鳴、陽萎遺精等癥。

糖尿病是一種內(nèi)分泌代謝疾病，其發(fā)病率以前所未有的速度升高?；静±硖攸c(diǎn)為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足,或外周組織對(duì)胰島素敏感性下降,引起以糖代謝紊亂為主,包括脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種全身性疾病[2]。臨床表現(xiàn)為典型的“三多一少”、疲乏無力。中醫(yī)上糖尿病屬“消渴”范疇，主要在肺、胃、腎的損傷，基本病機(jī)為陰津虧耗，燥熱偏盛。消渴日久，熱灼津虧血瘀，而致氣陰兩傷，陰陽俱虛，氣血逆亂，臟腑器官受損而出現(xiàn)眩暈、耳聾、目盲、下肢壞疽、腎衰水腫、中風(fēng)昏迷等兼癥[3]。目前有關(guān)中藥治療糖尿病的相關(guān)研究越來越多，主要集中在單味藥和單一作用機(jī)制等方面，傳統(tǒng)中醫(yī)藥是基于人體的辨證施治和多味藥材配伍治療疾病。中藥的藥理作用較為復(fù)雜，具有多成分、多靶點(diǎn)的特征，是中藥區(qū)別于西藥的獨(dú)特之處，中藥成分的復(fù)雜性和藥理作用的多重性使得難以對(duì)中藥展開全面、系統(tǒng)的研究。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)了將生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)與藥物作用網(wǎng)絡(luò)整合，從多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的角度闡明中藥研究的基礎(chǔ)理論，為中藥現(xiàn)代化研究提供全新的思路，隨著現(xiàn)代生物信息技術(shù)和基因工程的發(fā)展促進(jìn)了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化。本文以中藥作用的多成分、多靶點(diǎn)、多通路為思路，利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫、DisGeNET、DrugBank和KEGG等數(shù)據(jù)庫，研究杜仲和山茱萸相配伍的有效成分治療糖尿病的蛋白相互作用關(guān)系、生物過程和代謝通路等機(jī)制，為中藥復(fù)方治療疾病在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方面的科學(xué)研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 有效成分和靶點(diǎn)的獲得

在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫TCMSP(http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)中篩選杜仲和山茱萸的有效成分和相關(guān)靶點(diǎn)，篩選條件為OB(口服藥物生物利用度)>30%；DL(類藥性)>0.18[4]。

糖尿病的潛在靶點(diǎn)信息在DrugBank(https://www.drugbank.ca/)和DisGeNET(http://www.disgenet.org/web/DisGeNET/menu)數(shù)據(jù)庫中設(shè)定物種為 “Homo sapiens”，將獲得的靶點(diǎn)名稱輸入到UniProt數(shù)據(jù)庫中得到靶點(diǎn)的基因名稱(gene name)。篩選藥物相關(guān)靶點(diǎn)和疾病潛在靶點(diǎn)的交集，得到可能存在作用的活性靶點(diǎn)。

1.2 通路和基因注釋分析

利用RStudio軟件中CludterProfiler程序包進(jìn)行KEGG代謝通路分析和GO富集分析，并和DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對(duì)比分析。將藥物作用的活性靶點(diǎn)輸入到STRING數(shù)據(jù)庫中構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(PPI)分析。通過網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治鲕浖﨏ytoscape 3.7.0軟件構(gòu)建杜仲-山茱萸的“有效成分-活性靶點(diǎn)-代謝通路”網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果與分析

2.1 有效成分的篩選

通過TCMSP數(shù)據(jù)庫進(jìn)行杜仲和山茱萸的數(shù)據(jù)挖掘，得到杜仲中含有66個(gè)化學(xué)成分，山茱萸中含有102個(gè)化學(xué)成分。根據(jù)OB>30%，DL>0.18篩選出杜仲中有效成分28個(gè)，山茱萸中有效成分20個(gè)。再根據(jù)DisGeNET和DrugBank數(shù)據(jù)庫中糖尿病潛在的靶點(diǎn)和杜仲-山茱萸相關(guān)靶點(diǎn)的映射反推配伍后可能存在治療作用的有效成分共30個(gè)，得到TCMSP編號(hào)、分子名稱、OB值和DL值，結(jié)果見表1。

表1 杜仲和山茱萸中的有效成分Table 1 Active constituents of Eucommia ulmoides and Cornus officinalis

續(xù)表1(Continued Tab.1)

標(biāo)識(shí)TCMSP ID分子名稱Molecule Name口服生物利用度OB(%)類藥性DLMOL0070593-(-hydroxymethyllenetanshiquinone32.160.41MOL009047(+)-Eudesmin33.290.62MOL002773β-Carotene37.180.58MOL000073Ent-epicatechin48.960.24MOL000443Erythraline49.180.55MOL009055Hirsutin-qt49.810.37MOL0090534-[(2S,3R)-5-[(E)-3-hydroxyprop-1-enyl]-7-methoxy-3-methylol-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]-2-methoxy-phenol50.760.39MOL009029Dehydrodiconiferyl alcohol 4,('-di-O-(-D-glucopyanoside-qt51.440.40MOL002058Pinosylvin57.200.62MOL009015(-)-Tabernemontanine58.670.61MOL004367Olivil62.230.41MOL009031Cinchonan-9-al,6'-methoxy-,(9R)68.220.40MOL009009(+)-Medioresinol87.190.62MOL006709AIDS21463492.430.55MOL009027Cyclopamine55.420.82MOL008457Tetrahydroalstonine32.420.81MOL000358β-Sitosterol36.910.75MOL001494Mandenol42.000.19MOL000449Stigmasterol43.830.76MOL0054812,6,10,14,18-pentamethylicosa-2,6,10,14,18-pentaene33.400.24MOL005503Cornudentanone39.660.33MOL005530Hydroxygenkwanin36.470.27MOL005531Telocinobufagin69.990.79MOL002879Diop43.590.39MOL000359Sitosterol36.910.75MOL001495Ethyl linolenate46.100.20

2.2 疾病和藥物相關(guān)靶點(diǎn)的篩選

在DisGeNET、STITCH和DrugBank等數(shù)據(jù)庫中設(shè)定物種為人類獲取糖尿病的潛在靶點(diǎn)1 525個(gè)，并與杜仲-山茱萸有效成分的相關(guān)靶點(diǎn)通過Venny2.1.0映射，得到共有靶點(diǎn)20個(gè)，說明杜仲和山茱萸配伍后可能存在協(xié)同作用參與PPARG、PON1、PTGS2、NOS2等靶點(diǎn)的生物過程。將基因名稱導(dǎo)入DAVID 6.8(https://david.ncifcrf.gov/home.jsp)構(gòu)建KEGG代謝通路分析，篩選條件為P<0.05判斷具有顯著性，得到11條通路[5]，結(jié)果見表2。

表2 杜仲-山茱萸治療糖尿病的代謝通路與靶基因Table 2 Metabolic pathways and target genes in the treatment of diabetes mellitus by Eucommia ulmoides and Cornus officinalis

續(xù)表2(Continued Tab.2)

通路編號(hào)Pathway ID通路描述Pathway descriptionP值P -Value基因Geneshsa04726Serotonergic synapse0.000 08CASP3、HTR2A、PRKCA、PTGS1、PTGS2、SLC6A4hsa05146Amoebiasis0.002 19CASP3、NOS2、PRKCA、TGFB1hsa01100Metabolic pathways0.003 20AKR1B1、NOS2、PTGS1、PTGS2hsa04970Salivary secretion0.000 84ADRB1、ADRB2、CHRM3、PRKCA、hsa05152Tuberculosis0.008 53CASP3、CASP8、NOS2、TGFB1hsa04923Regulation of lipolysis in adipocytes0.000 32ADRB1、ADRB2、PTGS1、PTGS2hsa05145Toxoplasmosis0.001 96CASP3、CASP8、NOS2、TGFB1hsa05161Hepatitis B0.006 06PRKCA、CASP8、NOS2、TGFB1

利用Cytoscape 3.7.0軟件將杜仲-山茱萸治療糖尿病的有效成分、活性靶點(diǎn)和代謝通路繪制成“有效成分-活性靶點(diǎn)-代謝通路”網(wǎng)絡(luò)(見圖1)。 由結(jié)果知兩藥配伍后有效成分協(xié)同作用與多個(gè)靶點(diǎn)，提示可能有協(xié)同增效的作用。如杜仲中的山奈酚(kaempferol)、槲皮素(quercetin)與山茱萸中的四氫苦參堿(tetrahydroalstonine)都對(duì)活性靶點(diǎn)PPARG有調(diào)控作用；杜仲中表兒茶素(ent-Epicatechin)、刺桐靈堿(erythraline)和(-)-天門冬氨酸((-)-tabernemontanine)等成分與山茱萸中β-谷甾醇((-sitosterol)、羥基蕪花素(hydroxygenkwanin)都參與PTGS1靶蛋白的調(diào)節(jié)，表明配伍使用較單味藥的藥效作用更強(qiáng)。

圖1 杜仲-山茱萸“有效成分-活性靶點(diǎn)-代謝通路”網(wǎng)絡(luò)Fig.1 "Active component-active target-metabolic pathway" network between Eucommia ulmoides and Cornus officinalis注：方塊：通路；倒三角：潛在靶蛋白；圓球：化合物。Note:Diamond:pathway;Inverted triangle:protein target;Circle:compound.

其中表兒茶素、丁香素(syringetin)、山奈酚、槲皮素等可作用于多個(gè)糖尿病靶點(diǎn)，提示這些化學(xué)成分可能參與了杜仲-山茱萸配伍治療糖尿病的過程。據(jù)研究報(bào)道其中山奈酚不僅能抑制銅離子誘導(dǎo)低密度脂蛋白(LDL)氧化成氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)，而且還能降低THP-1性巨噬細(xì)胞表面CD 36蛋白的表達(dá)，阻止該細(xì)胞對(duì)ox-LDL的攝取，從而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。研究表明，山奈酚具有與降糖藥羅格列酮作激動(dòng)劑的功效，但其不良反應(yīng)遠(yuǎn)比羅格列酮弱，它能在不影響脂肪生成的情況下增加3T3-L1細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，預(yù)示著其有望成新一代的胰島素增敏劑[6,7]。

表兒茶素為黃酮類物質(zhì)具有諸多生理活性，如抗氧化、降脂降糖、預(yù)防心血管疾病、抗炎、保護(hù)神經(jīng)、抑菌等作用。肥胖個(gè)體經(jīng)常誘發(fā)糖尿病等慢性疾病的發(fā)生。BETTAIEB 等發(fā)現(xiàn)：對(duì)高果糖膳食的成年大鼠飲食中添加20 mg/kg 體重劑量的表兒茶素，可降低胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)(IR、IRK-1、AKT、ERK)的損傷，同時(shí)降低大鼠脂肪組織中的負(fù)調(diào)節(jié)因子(PKC、IKK、JNK 和 PTP1B)上調(diào)[8]，表明表兒茶素是通過其氧化還原調(diào)節(jié)機(jī)制來減輕胰島素抵抗。

2.3 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析

將篩選的基因名稱輸入到STRING數(shù)據(jù)庫中，設(shè)定物種為“Homo sapiens”得到其蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析圖，結(jié)果見圖2。

由結(jié)果知PPARG和其他蛋白的互相關(guān)聯(lián)程度最高，提示其可能參與的藥理作用最明顯。據(jù)研究報(bào)道，PPARG是過氧化物酶體增殖物激活受體γ；與過氧化物酶體增殖因子結(jié)合的核受體，如降血脂藥物和脂肪酸。一旦被配體激活，核受體就會(huì)與DNA特異性的PPAR反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合，并調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，如?；?輔酶A氧化酶(Acyl-CoA氧化酶)[9,10]。因此，它控制著脂肪酸的過氧化物酶體β氧化途徑，是脂肪細(xì)胞分化和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

ADRB1屬于β-1腎上腺素能受體；β-腎上腺素能受體通過G蛋白的作用介導(dǎo)兒茶酚胺誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶的激活。這種受體結(jié)合腎上腺素和去甲腎上腺素的親和力大致相等。RAS通過G(S)-α和cAMP介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)RAS的激活，屬于G蛋白偶聯(lián)受體1家族，腎上腺素能受體亞家族ADRB1亞家族[11]。

PTGS2是前列腺素G/H合成酶2；將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2 (PGH2)，這是前列腺素合成中的一個(gè)重要步驟。在生理?xiàng)l件下，如內(nèi)皮細(xì)胞、腎臟和腦組織中，以及在腫瘤等病理?xiàng)l件下，構(gòu)成性表達(dá)。PTGS2負(fù)責(zé)炎性前列腺素的產(chǎn)生。PTGS2的上調(diào)還與細(xì)胞粘附增加、表型改變、抗凋亡和腫瘤血管生成有關(guān)[12]。在癌細(xì)胞中，PTGS2是前列腺素E2 (PGE 2)產(chǎn)生的關(guān)鍵步驟，它在調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、增殖和抗凋亡等方面起著重要作用，屬于前列腺素G/H合酶家族[13]。

圖2 杜仲-山茱萸靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)Fig.2 PPI network of target proteins from Eucommia ulmoides and Cornus officinalis

2.4 代謝通路分析

ClusterProfiler是基于R語言開發(fā)的Bioconductor軟件包，可以對(duì)基因集合或基因cluster進(jìn)行功能聚類的統(tǒng)計(jì)分析和可視化。先將基因名稱轉(zhuǎn)化為“ENTREZID”，選擇OrgDb為“org.Hs.eg.db”；設(shè)定pvalueCutoff = 0.05進(jìn)行KEGG通路富集分析，篩選排名前20的通路繪制氣泡圖(見圖3)。

其中參與Serotonergic synapse 通路的基因有6個(gè)，5-羥色胺(5-HT)是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)記憶、情緒、睡眠、疼痛、運(yùn)動(dòng)功能和內(nèi)分泌等生理功能以及情緒和認(rèn)知異常等病理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。5-HT一旦從突觸前軸突終末釋放出來，即與受體結(jié)合，根據(jù)其保守的結(jié)構(gòu)和信號(hào)機(jī)制將受體分為7個(gè)亞家族。這些家族包括電離型5-HT3受體和G蛋白偶聯(lián)的5-HT受體、5-HT1(GI/GO-偶聯(lián))、5-HT2(GQ-偶聯(lián))、5-HT4/6/7(GS-偶聯(lián))和5-HT5受體。預(yù)先定位的5-HT1B受體被認(rèn)為是抑制過量5-HT釋放的自身受體[14]。5-羥色胺的作用通過轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的對(duì)神經(jīng)元的再攝取而終止，導(dǎo)致單胺氧化酶分解代謝。

脂肪細(xì)胞脂解的調(diào)控(regulation of lipolysis in adipocytes)是脂肪組織中一種獨(dú)特的功能，它是由三酰甘油(TAG)水解生成脂肪酸(FAs)和甘油，供其他器官作為能量底物。脂多糖處于嚴(yán)格的荷爾蒙控制之下。禁食期間，兒茶酚胺通過與GS偶聯(lián)-腎上腺素能受體(AR)結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，增加cAMP，激活蛋白激酶A (PKA)。PKA磷酸化靶蛋白，如激素敏感脂肪酶(HSL)和Perilipin 1。plin磷酸化是TAG水解過程中的一個(gè)關(guān)鍵事件，包括脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)、HSL和單甘酯脂肪酶(MGL)。在喂食過程中，胰島素通過激活磷酸二酯酶-3B(PDE-3B)，通過cAMP的降解抑制兒茶酚胺誘導(dǎo)的脂解[15]。由結(jié)果知杜仲-山茱萸通過多種基因參與多種通路協(xié)同作用于糖尿病。

圖3 活性靶點(diǎn)KEGG代謝通路氣泡圖Fig.3 Bubbles of active target KEGG metabolic pathway

2.5 GO富集分析

基因本體(gene ontology,GO)是基因功能國際標(biāo)準(zhǔn)分類體系。它旨在建立一個(gè)適用于各種物種的，對(duì)基因和蛋白質(zhì)功能進(jìn)行限定和描述的，并能隨著研究不斷深入而更新的語言詞匯標(biāo)準(zhǔn)。GO分為分子功能(molecular function)、生物過程(biological process)、和細(xì)胞組分(cellular component)三個(gè)部分。GO描述了基因產(chǎn)品(蛋白質(zhì)或RNA)參與的生物過程，所處的細(xì)胞位置，發(fā)揮的分子功能三方面功能信息，并將概念粗細(xì)不同的功能概念組織成有向無環(huán)圖(DAG)的結(jié)構(gòu)。杜仲-山茱萸的活性靶蛋白的GO富集分析通過ClusterProfiler進(jìn)行，生物過程、細(xì)胞組分和分子功能分析均設(shè)定PvalueCutoff = 0.05；QvalueCutoff = 0.01并繪制條形圖(見圖4)。

由GO富集分析結(jié)果知富集主要集中在生物過程上，共353條富集結(jié)果，其中血液循環(huán)、胰島素抵抗和循環(huán)系統(tǒng)過程參與的基因數(shù)目最多。在細(xì)胞組分中有21條富集結(jié)果，其中基因參與最多的是膜筏，膜筏是不均勻的、高度動(dòng)態(tài)的、富含甾醇和鞘脂的膜結(jié)構(gòu)域，它分隔細(xì)胞過程；膜微區(qū)和膜區(qū)也參與較多的靶蛋白。在分子功能中有35條富集結(jié)果，其中G蛋白偶聯(lián)胺受體占比重較大，它與胞外胺結(jié)合，通過激活相關(guān)的G蛋白來傳遞跨膜信號(hào)，促進(jìn)GTP在異三聚體G蛋白復(fù)合物α亞基上的GDP交換。其次是腎上腺素能受體，它參與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合，通過激活相關(guān)異三聚體G蛋白復(fù)合物的α亞基，通過膜傳遞信號(hào)[16-18]。據(jù)研究表明，糖脂、蛋白質(zhì)代謝、胰島素抵抗等生物學(xué)過程與糖尿病的發(fā)生有著密切聯(lián)系，持續(xù)性高糖高脂可增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激水平，破壞胰島細(xì)胞，引起胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島素分泌不足，從而形成糖尿病[19,20]，而杜仲-山茱萸可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體多種生物過程發(fā)揮治療糖尿病的作用。

圖4 杜仲-山茱萸治療糖尿病活性靶點(diǎn)GO富集分析Fig.4 GO enrichment analysis of active targets of Eucommia ulmoides and Cornus officinalis for the treatment of diabetes mellitus注：A：生物過程；B：細(xì)胞組分；C：分子功能。Note:A:biological process;B:cellular component;C:molecular function.

3 結(jié)論

本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)和方法，探討杜仲-山茱萸配伍治療糖尿病的活性成分、活性靶點(diǎn)、作用通路和相關(guān)的藥理作用。通過數(shù)據(jù)挖掘共找到杜仲和山茱萸的成分共168個(gè)，篩選后得到有效成分30個(gè)，存在作用的活性靶點(diǎn)有20個(gè)，代謝通路11條。體現(xiàn)了中藥治療疾病是多種成分作用于多種靶點(diǎn)，存在多維藥理作用。研究表明山奈酚、表兒茶素和β-谷甾醇等成分具有諸多生理活性，如誘導(dǎo)低密度脂蛋白的氧化、影響糖分的攝取、降脂降糖、預(yù)防心血管疾病。通過蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析，PPARG、PTGS2、ADRB1和NR3C1與其他蛋白存在較多的協(xié)同作用，Serotonergic synapse和Regulation of lipolysis in adipocytes等通路參與的基因數(shù)較多，提示杜仲-山茱萸在配伍發(fā)揮治療作用的生物通路中較為重要。藥物和疾病相關(guān)靶點(diǎn)及有效成分獲取時(shí)應(yīng)該注意數(shù)據(jù)的全面性和準(zhǔn)確性，目前有多種數(shù)據(jù)庫可以在線進(jìn)行KEGG和GO富集分析，在分析時(shí)也應(yīng)該考慮不同數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果之間的差異，因此本研究用DAVID、STRING和Bioconductor三種數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對(duì)比分析獲得了較為可靠的分析結(jié)果。本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法是對(duì)杜仲和山茱萸治療糖尿病作用機(jī)制的預(yù)測(cè)，結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎處理，后續(xù)應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證確保預(yù)測(cè)結(jié)果的科學(xué)性、正確性和可靠性。中醫(yī)藥理論中多是用中藥復(fù)方辨證施治，應(yīng)對(duì)復(fù)方的組成和相關(guān)疾病進(jìn)行總體的分析，研究復(fù)方配伍后對(duì)疾病的協(xié)同作用，本文以中藥配伍綜合分析其對(duì)糖尿病的藥理作用，與中醫(yī)藥理論體系的研究方法相符合。

綜上所述，本研究闡明了杜仲-山茱萸藥對(duì)的活性成分、靶點(diǎn)、通路之間相互作用關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其活性成分能通過多個(gè)靶點(diǎn)、多條生物通路發(fā)揮治療糖尿病的作用，為進(jìn)一步研究其多維藥理作用機(jī)制提供依據(jù)，也為中藥藥對(duì)或復(fù)方的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究提供參考。