章必成，朱詩聰，宋啟斌

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430060；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，武漢 430065)

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌的發(fā)病率已經(jīng)高居女性惡性腫瘤之首，死亡率亦位于前列。雖然惡性腫瘤治療已經(jīng)進(jìn)入免疫治療時(shí)代，但乳腺癌的免疫治療卻舉步維艱。2017年，在全球范圍內(nèi)開展的乳腺癌免疫治療臨床研究仍寥寥無幾。然而，隨著2018年底Ⅲ期IMpassion130研究在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(Eurapean Society of Medical Oncology,ESMO)年會(huì)上的發(fā)表，乳腺癌正式跨入免疫治療時(shí)代。目前，乳腺癌的免疫治療研究主要集中在疫苗、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor-engineered T cells，CAR-T)治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)等方面。如何合理選擇人群和治療模式，讓更多的乳腺癌患者從免疫治療中獲益，是未來此領(lǐng)域的重點(diǎn)發(fā)展方向。

1 乳腺癌的免疫學(xué)特征

由于對乳腺癌免疫學(xué)特征的研究還很不充分，所以乳腺癌一度被認(rèn)為是免疫治療的豁免人群。但是，基于以下特征，乳腺癌仍然有從免疫治療中獲益的可能。首先，乳腺癌有較高的腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)。已有研究表明，TMB越高，產(chǎn)生新抗原的數(shù)量就越多，作為免疫治療的識(shí)別位點(diǎn)就越多。ALEXANDROV等[1]檢測了30種人類惡性腫瘤的突變特征，發(fā)現(xiàn)乳腺癌的TMB排名第20位。YARCHOAN等[2]發(fā)現(xiàn)在包括乳腺癌在內(nèi)的27種腫瘤中，TMB與ICIs的療效存在正相關(guān)。與其他亞型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)有更高的突變率[3]。其次，部分乳腺癌高表達(dá)程序性死亡分子配體-1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)。在TNBC中，PD-L1陽性表達(dá)率約為 20%，高于其他類型的乳腺癌，且表達(dá)水平與TNBC的惡性程度呈正相關(guān)[4]。接受新輔助化療后的乳腺癌PD-L1表達(dá)率為30%，同時(shí)PD-L1表達(dá)也與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)密度呈正相關(guān)，聯(lián)合檢測TILs與PD-L1表達(dá)可以預(yù)測患者新輔助化療后的病理完全緩解率[5]。此外，有Meta分析顯示在晚期乳腺癌中，PD-L1表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)和TNBC呈明顯的相關(guān)性，提示PD-L1表達(dá)不僅是晚期乳腺癌預(yù)后的生物標(biāo)志物，而且有助于篩選出免疫治療的合適人群[6]。第三，部分乳腺癌腫瘤微環(huán)境中存在更多的TILs。研究表明，TNBC[7]和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽性乳腺癌[8]腫瘤微環(huán)境存在更多的TILs，并與預(yù)后相關(guān)。BECKERS等[9]發(fā)現(xiàn)當(dāng)TNBC中PD-L1的表達(dá)顯著升高時(shí)，TILs浸潤率也升高，且與較好的臨床預(yù)后相關(guān)。

2 乳腺癌免疫治療的進(jìn)展

2.2CAR-T治療 CAR-T治療是一種腫瘤過繼細(xì)胞免疫療法，基本原理是利用基因工程修飾T淋巴細(xì)胞，使其表達(dá)嵌合抗原受體，以非主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)限制性的方式殺傷腫瘤細(xì)胞。CAR-T治療目前已在血液系統(tǒng)腫瘤中大獲成功，并有多款CAR-T產(chǎn)品被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市。但是，CAR-T療法在實(shí)體腫瘤效果欠佳。目前用于晚期乳腺癌CAR-T治療的靶點(diǎn)包括HER2、cMET和CEA等，相關(guān)臨床研究多為Ⅰ或Ⅱ期[12]。CAR-T治療在實(shí)體瘤中面臨著許多難點(diǎn)和挑戰(zhàn)，包括：①盡管CAR-T有著識(shí)別多個(gè)抗原的優(yōu)勢，但由于它僅能識(shí)別細(xì)胞表面的抗原，導(dǎo)致實(shí)體瘤中癌細(xì)胞抗原僅有少數(shù)被識(shí)別。如何提高對靶抗原的識(shí)別效率？②如何保證CAR-T細(xì)胞持久地較高水平存在于患者外周血中？③如何使CAR-T細(xì)胞有效靶向遷移到腫瘤部位？④如何武裝CAR-T細(xì)胞來克服腫瘤微環(huán)境對它造成的負(fù)面影響？為了解決這些問題，開發(fā)新的識(shí)別抗原途徑、聯(lián)合相關(guān)細(xì)胞因子、激活共刺激信號(hào)、阻斷共抑制信號(hào)、聯(lián)合其他免疫療法都是未來可行的方向。CAR-T療法在乳腺癌中的療效和安全還需更多的臨床試驗(yàn)來證明[12]。

2.3ICIs

2.3.1Atezolizumab IMpassion130研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床研究，旨在評估Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的療效和安全性。研究表明，Atezolizumab聯(lián)合化療能降低意向性治療(intention to treatment，ITT)人群以及 PD-L1 陽性人群的疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)，顯著改善PFS。這是全球首個(gè)在晚期TNBC患者人群中公布陽性結(jié)果的Ⅲ期免疫治療研究[13]。研究共入組TNBC患者902例，隨機(jī)接受一線Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療對比安慰藥聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療。結(jié)果顯示，在ITT人群中，聯(lián)合治療組的無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為7.2個(gè)月，對照組為5.5個(gè)月(HR=0.8，P=0.002 5)；在PD-L1陽性人群中，聯(lián)合治療組中位PFS為7.5個(gè)月，對照組為5個(gè)月(HR=0.62，P<0.000 1)。在12.9個(gè)月的隨訪中，PD-L1陽性患者的總生存(overall survival，OS)從15.5個(gè)月延長至25.0個(gè)月。兩組最常見不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。

2.3.2Pembrolizumab Pembrolizumab治療乳腺癌的臨床研究多為Ⅰ或Ⅱ期。Ⅱ期KEYNOTE-086研究將接受Pembrolizumab單藥治療的晚期TNBC患者分別納入兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A為既往接受過治療的晚期TNBC患者，不論P(yáng)D-L1表達(dá)量；隊(duì)列B為PD-L1陽性晚期一線治療的TNBC患者。隊(duì)列A中總體人群、PD-L1陽性和PD-L1陰性人群的客觀有效率(overall response rate，ORR)均為4.7%～4.8%，PFS為1.9～2.0個(gè)月，但PD-L1陽性人群的OS為28.3個(gè)月，明顯高于總體人群和PD-L1陰性人群。隊(duì)列B患者的ORR為23.1%，有臨床意義的緩解持續(xù)時(shí)間可達(dá)10.4個(gè)月；雖然患者的PFS仍僅為2.1個(gè)月，但中位OS達(dá)到19.2個(gè)月，而且最佳療效為穩(wěn)定以上的患者的OS更長。因此，該研究提示Pembrolizumab在一線和PD-L1陽性的晚期TNBC患者中療效最佳[14-15]。由于Pembrolizumab單藥治療晚期乳腺癌療效有限，近年來陸續(xù)開展了一些聯(lián)合治療的研究。2018年，ASCO年會(huì)上報(bào)道了Pembrolizumab聯(lián)合PARP抑制劑Niraparib治療轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅱ期TOPACIO/KEYNOTE-162研究的初步結(jié)果[16]。結(jié)果顯示，入組的54例患者中，12例檢測出BRCA突變，9例檢測不出/結(jié)果不確定。ORR為29%，DCR為49%。13例客觀緩解患者中10例持續(xù)緩解，13例患者接受了6個(gè)月以上的治療(6例BRCA突變，5例BRCA野生型，2例BRCA未知)；11例患者仍在接受治療。BRCA突變的中位PFS為8.1個(gè)月。PD-L1陽性患者ORR為33%，而PD-L1陰性患者僅為15%。該研究初步證實(shí)，無論BRCA1/2突變或PD-L1狀態(tài)或有無鉑類藥物的使用，PARP抑制劑聯(lián)合PD-1單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC有良好的效果。

2.3.3Nivolumab 由于PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期TNBC的反應(yīng)率較低，且主要集中于某個(gè)亞群，因此，策略性地使腫瘤微環(huán)境改變，從而調(diào)整對PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性可能是一種行之有效的方式。2018年ASCO會(huì)議報(bào)道Ⅱ期TONIC 研究，即Nivolumab治療誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境改變后TNBC臨床研究的第一階段結(jié)果[16]。入組接受過3線以內(nèi)姑息性化療的浸潤性TNBC，隨機(jī)化后分為5個(gè)誘導(dǎo)治療組：一組接受放療8Gy照射3次，放療一個(gè)轉(zhuǎn)移灶；一組每周給予多柔比星15 mg，共2周；一組每日口服環(huán)磷酰胺50 mg·d-1；一組給予順鉑，每周40 mg·(m2)-1，共2周；最后一組不接受誘導(dǎo)治療。誘導(dǎo)期后，所有患者接受Nivolumab治療，直至疾病進(jìn)展或不耐受。誘導(dǎo)期結(jié)束后共66例患者可用于評價(jià)。基線顯示患者入組前未使用、使用1線、2線以上治療的分布分別為23%，45%，32%。整體ORR為20%，其中2例CR，11例PR。4個(gè)誘導(dǎo)治療組的ORR分別為8%，35%，8%和23%，無誘導(dǎo)治療組的ORR為17%。這項(xiàng)籃式研究表明，在短期放療或低劑量化療誘導(dǎo)后進(jìn)行Nivolumab治療是有效的。

2.3.4ICIs的不足與未來 概覽目前已有的臨床研究數(shù)據(jù)，PD-1/PD-L1抑制劑目前仍主要應(yīng)用于晚期TNBC或HER2+乳腺癌治療當(dāng)中。不同臨床研究的療效存在差異，可能原因包括：樣本量較小、PD-L1定義不一致、研究目標(biāo)人群基線特征差異等。因此，期待更大樣本量、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究帶來更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前正在進(jìn)行的臨床研究試圖在以下方面有所突破：①尋找預(yù)測標(biāo)志物進(jìn)行精準(zhǔn)治療。目前與免疫治療療效相關(guān)的預(yù)測因子包括TILs、PD-L1、TMB和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)等。但迄今為止，除了有少量關(guān)于PD-L1與乳腺癌免疫治療療效關(guān)系的數(shù)據(jù)外，其余幾個(gè)指標(biāo)均有待進(jìn)一步觀察。②尋找更加有效的聯(lián)合治療方案。除了化療、抗HER-2 靶向治療和PARP抑制劑外，乳腺癌的免疫治療還可聯(lián)合放療、CDK4/6 抑制劑或第二種免疫治療等。聯(lián)合其他治療方法、擴(kuò)大樣本量、進(jìn)一步開展Ⅲ期臨床研究是未來的研究方向。③探索免疫治療在不同分子分型的乳腺癌患者中的療效。④探索免疫治療在新輔助及輔助治療階段的療效[17]。

3 結(jié)束語

免疫治療正在引領(lǐng)腫瘤治療的風(fēng)向?；趯θ橄侔┟庖邔W(xué)特征的認(rèn)識(shí)，乳腺癌仍然有從免疫治療中獲益的可能。雖然疫苗、CAR-T治療和ICIs這三大免疫療法取得了一定的成就，但乳腺癌的免疫治療仍存在很多尚未解決的問題。乳腺癌的免疫學(xué)特征還需進(jìn)一步探索，免疫治療的方案還需進(jìn)一步優(yōu)化。