阮 軍，尹 恒，寇?chē)?guó)先，劉茗心，楊蕊西

(四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院：a.感染科；b.腎病科；四川 綿陽(yáng) 621000)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。DILI是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡[2]。目前全球已知有1100多種上市藥物具有潛在的肝毒性，常見(jiàn)的包括非甾體類(lèi)抗炎藥、抗感染藥物(含抗結(jié)核藥物)、抗腫瘤藥物等,而抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷發(fā)生率為2%～28%[3]。

迄今為止，中國(guó)作為結(jié)核病的高負(fù)擔(dān)國(guó)家，其結(jié)核病患者的數(shù)量仍高居世界第3位[4]。其中，DILI是在結(jié)核病治療過(guò)程中最為重要且危害較大的不良反應(yīng)之一[5]，部分患者可能因此而終止抗結(jié)核治療；若不及時(shí)診斷與合理處理，嚴(yán)重者可發(fā)展至肝衰竭甚至導(dǎo)致死亡[6]。目前有關(guān)異甘草酸鎂治療結(jié)核藥物所致肝損傷患者尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)來(lái)證明其治療結(jié)核藥物性肝損傷患者的療效。因此，本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)異甘草酸鎂治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者的療效進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療提供新的證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本研究納入已經(jīng)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于異甘草酸鎂治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)文獻(xiàn)，排除無(wú)法獲取摘要和全文的文獻(xiàn)，語(yǔ)種規(guī)定是中文或英文。

1.2 納入對(duì)象

納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：①全部患者入院時(shí)經(jīng)過(guò)肝功能檢查、用藥病史等符合結(jié)核藥物所致肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②排除其他原因所致肝功能異常如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等；③符合2004 年日本消化病周(DDW) 定義的藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)(評(píng)分>6分)；④無(wú)嚴(yán)重的心、肺、腦、腎等危及生命的系統(tǒng)性疾??；⑤性別、種族和國(guó)籍不限。干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用異甘草酸鎂+常規(guī)治療；對(duì)照組采用常規(guī)治療。

1.3 檢索方法

以“異甘草酸鎂”、“藥物性肝損傷”為關(guān)鍵詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)(VIP)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)；以“magnesium isoglycyrrhizinate”，“drug-induced liver injury”，“DILI”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索日期為建庫(kù)至2019年4月。另外，輔以其他檢索方法，對(duì)于以上檢索未發(fā)現(xiàn)的信息可以通過(guò)與原文作者取得聯(lián)系。

1.4 處理資料和評(píng)價(jià)質(zhì)量

按照本文的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)由2名研究人員分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)納入、處理資料與評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，同時(shí)進(jìn)行交叉核對(duì)處理結(jié)果。處理資料包括：文獻(xiàn)標(biāo)題、發(fā)表雜志與年份等基本情況；文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素之研究方法；試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的基本情況、干預(yù)措施、療程與結(jié)局指標(biāo)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)5.2推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)量，采用95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)；計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)量，采用95%可信區(qū)間。應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行臨床與統(tǒng)計(jì)學(xué)的同質(zhì)性分析，查找其是否存在影響臨床異質(zhì)性的因素。使用P值與I2判斷各研究之間是否存在異質(zhì)性，對(duì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)的研究采用固定效應(yīng)模型；存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)的研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況

根據(jù)檢索策略共檢出相關(guān)文獻(xiàn)681篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要與全文后，排除其中的明顯不相關(guān)文獻(xiàn)如非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或重復(fù)研究等，其次排除信件、會(huì)議報(bào)道、綜述等相關(guān)文獻(xiàn)，最后共納入10篇[7-16]文獻(xiàn)(圖1)，包括823名患者，其基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本資料情況

T：異甘草酸鎂組；C：常規(guī)治療組；①臨床總有效率；②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；③總膽紅素

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入的10篇RCTs全部使用隨機(jī)方法來(lái)分組，其中5篇研究描述了具體隨機(jī)分配方法，1篇研究描述了雙盲法；均未描述分配隱藏，也未提及研究是否有隨訪失敗或病例排除。納入文獻(xiàn)研究的質(zhì)量參差不齊，總體質(zhì)量尚可。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)具體結(jié)果詳見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程

項(xiàng)目隨機(jī)方法分配隱藏盲法失訪偏倚發(fā)表偏倚其他偏倚李仁仙2011[7]不清楚不清楚不清楚否否否付貴化2012[8]不清楚不清楚不清楚否否否高衛(wèi)紅2013[9]隨機(jī)數(shù)字表法不清楚否否否不清楚鄧敏2013[10]隨機(jī)數(shù)字表法不清楚否否否不清楚郭新枝2013[11]不清楚雙盲否否否不清楚田紅華2014[12]隨機(jī)數(shù)字表法不清楚否否否不清楚陳永芳2014[13]隨機(jī)數(shù)字表法不清楚否否否不清楚熊延軍2014[14]不清楚不清楚否否否不清楚吳小霞2015[15]隨機(jī)數(shù)字表法不清楚否否否不清楚白龍2015[16]不清楚不清楚否否否不清楚

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率

10篇文獻(xiàn)[7-16]報(bào)道了異甘草酸鎂治療結(jié)核藥物所致肝損傷患者的總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P=0.97,I2=0%)，因此使用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示異甘草酸鎂可以有效治療結(jié)核藥物所致的肝損傷患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.07,95%CI(3.58,7.18)，P<0.05]。

2.3.2丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶改善情況

10篇文獻(xiàn)[7-16]報(bào)道了異甘草酸鎂治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)改善的情況，因?yàn)楦餮芯块g存在一定統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P<0.1，I2=85%)，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-37.52,95%CI(-45.44,-29.60)，P<0.05]，故表明異甘草酸鎂治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷時(shí)可有效改善患者肝功能的ALT水平。

2.3.3總膽紅素改善情況

8篇文獻(xiàn)[7、9-14、16]報(bào)道了異甘草酸鎂治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者的肝功能總膽紅素(total bilirubin，TBil)改善的情況，因?yàn)楦餮芯块g存在一定統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P<0.1,I2=93%)，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-9.93,95%CI(-15.50,-4.37)，P<0.05]，故表明異甘草酸鎂治療結(jié)核藥物性肝損傷時(shí)可有效改善患者肝功能的TBil水平。

圖2 總有效率森林圖

圖3 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶改善森林圖

圖4 總膽紅素改善森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

本研究以納入研究的OR值作為橫坐標(biāo)，OR對(duì)數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)誤SE(log[OR])作為縱坐標(biāo)，采用納入研究報(bào)道的異甘草酸鎂治療結(jié)核藥物所致肝損傷患者的總有效率來(lái)繪制漏斗圖，探討本研究可能存在的發(fā)表偏倚，詳見(jiàn)圖5。漏斗圖結(jié)果顯示，所繪圖形的兩側(cè)基本對(duì)稱(chēng)，大多數(shù)研究點(diǎn)分布于漏斗頂端的兩側(cè)，故可以認(rèn)為本研究所納入的文獻(xiàn)沒(méi)有嚴(yán)重的發(fā)表偏倚。

圖5 Meta分析漏斗圖

3 討論

結(jié)核病是世界性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，其治療通常需要使用抗結(jié)核藥物進(jìn)行長(zhǎng)期治療，而抗結(jié)核藥物具有不同程度的肝毒性，聯(lián)合用藥更是易導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生[17]。結(jié)核藥物所致的肝損傷主要是因?yàn)樗幬锛捌浯x產(chǎn)物在被肝臟代謝過(guò)程中對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生的毒性作用及免疫變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至可能發(fā)生畸形肝衰竭，危及患者的生命，結(jié)核藥物所致肝損傷是影響結(jié)核病患者預(yù)后的重要因素，也是導(dǎo)致治療中斷、疾病復(fù)發(fā)的主要原因[18]。

異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，能在諸多環(huán)節(jié)上保護(hù)肝細(xì)胞功能，減少肝細(xì)胞的損傷，降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素以及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等，它具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫力與穩(wěn)定細(xì)胞膜等功能，可以有效增強(qiáng)肝臟的解毒能力，是一種具有治肝與保肝雙重功效的藥物[19]。

本研究納入異甘草酸鎂治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷的RCTs，對(duì)治療后的總有效率、肝功能ALT及TBil改善情況進(jìn)行Meta分析。綜合結(jié)果顯示，①異甘草酸鎂可以有效治療結(jié)核藥物所致的肝損傷患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②異甘草酸鎂治療結(jié)核藥物性肝損傷時(shí)可有效改善患者肝功能的ALT水平、TBil水平，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果證實(shí)異甘草酸鎂可以有效治療結(jié)核藥物所致的肝損傷患者，它可以促進(jìn)肝功能的快速恢復(fù)，能夠?yàn)榕R床治療結(jié)核藥物性肝損傷提供一種很好的選擇。

然而，本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究納入文獻(xiàn)的質(zhì)量參差不齊，均為國(guó)內(nèi)研究，只有6項(xiàng)RCTs描述了具體的隨機(jī)分配方法，這提示可能存在語(yǔ)種偏倚及研究分析偏差；其次，納入的研究只有1項(xiàng)RCT提及盲法，其他研究均未描述分配隱藏和盲法，容易導(dǎo)致選擇性偏倚和測(cè)量偏倚。再次，由于本研究納入的試驗(yàn)樣本量較小，不足以充分證明異甘草酸鎂有效治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷的作用，因此期待更多大樣本、高質(zhì)量的RCTs來(lái)進(jìn)一步論證。