馮 雨 崔 東 錢如林

肺癌是全球最常見(jiàn)的、對(duì)人類健康威脅最大的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之一。原癌基因的激活或抑癌基因的失活，均可導(dǎo)致肺組織細(xì)胞無(wú)限增殖形成惡性腫瘤。癌細(xì)胞容易擴(kuò)散到其他肺組織或身體遠(yuǎn)隔臟器，因此患者病死率高[1]。吸煙與肺癌的發(fā)生關(guān)系密切，長(zhǎng)期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10～20倍，煙草中的致癌物能夠誘發(fā)基因突變[2]。根據(jù)病理類型，肺癌可分為小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)，約占所有肺癌病例的80%～87%，病死率高達(dá)80%～90%，5年生存率僅為18.2%[3]。肺癌早期患者可采用根治性手術(shù)聯(lián)合藥物進(jìn)行治療，對(duì)于中、晚期患者，最好的方法是采用姑息化療，在一定程度上緩解病情，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生命[4]。2016年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)PD-1抑制劑Pembrolizumab用于一線治療非小細(xì)胞肺癌[5]。有研究表明，Pembrolizumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療非小細(xì)胞肺癌療效可喜，且并無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[6]。本研究采用Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌，旨在探討其臨床治療效果及對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1、CEA及CA125水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料:選取筆者醫(yī)院胸外科2015年3月～2016年7月收治的非小細(xì)胞肺癌患者114例，隨機(jī)分為觀察組(n=56)和對(duì)照組(n=58)?；颊咭话阗Y料情況詳見(jiàn)表1。兩組患者在一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有均衡性。本研究已通過(guò)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均已簽署知情同意書(shū)。

表1 患者的一般資料 [n(%)]

2.納入排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)診斷確診為非小細(xì)胞肺癌，TNM分期為ⅢB或Ⅳ期的患者；②接受過(guò)肺癌根治性手術(shù)治療者；③患者及家屬知情同意并配合治療， 愿意接受隨訪。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑治療者；②對(duì)Pembrolizumab、培美曲塞等治療藥物不能耐受者；③合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟疾病、血液系統(tǒng)疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤有認(rèn)知功能障礙、存在精神異常的患者；⑥未按規(guī)定服用藥物，不愿配合隨訪的患者。

3.治療方法：對(duì)照組患者給予4周期培美曲塞(500mg/m2，第1天)和卡鉑(AUC=5,第1天)靜脈滴注治療，每3周1次，培美曲塞單藥維持治療。觀察組患者在此化療基礎(chǔ)上加用Pembrolizumab治療，200毫克/次，每3周1次，共24個(gè)月。

4.觀察指標(biāo)及檢查方法:觀察并比較兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1、CEA及CA125水平，分別于治療開(kāi)始前，治療第3、6、9、12周末的清晨抽取患者靜脈血，3000r/min離心15min取血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CYFRA21-1、CEA及CA125水平，儀器為瑞士Roche公司生產(chǎn)的E170系統(tǒng)，記錄[7]。觀察并比較兩組患者完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展情況，統(tǒng)計(jì)患者的中位反應(yīng)時(shí)間和中位PFS時(shí)間，觀察并記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床療效比較:觀察組部分緩解率為55.36%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組29.31%，觀察組臨床療效(有效率為87.50%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(有效率為70.69%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.兩組患者中位反應(yīng)時(shí)間和中位PFS比較:觀察組中位反應(yīng)時(shí)間為1.7個(gè)月，低于對(duì)照組2.5個(gè)月(P=0.042)；觀察組中位OS為15.4個(gè)月，高于對(duì)照組7.6個(gè)月(P=0.034)；觀察組中位PFS為10.3個(gè)月，高于對(duì)照組4.2個(gè)月(P=0.012),詳見(jiàn)表3、圖1。

表3 兩組患者中位反應(yīng)時(shí)間和中位PFS比較(月)

圖1 兩組患者Kaplan-meire生存分析A.總生存期分析；B.無(wú)進(jìn)展生存期分析

3.兩組患者治療前后CYFRA21-1、CEA、CA125水平比較：治療前兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者的CYFRA21-1、CEA、CA125水平均低于治療前，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，CYFRA21-1、CEA、CA125水平呈下降趨勢(shì)，治療12周后，觀察組CYFRA21-1、CEA、CA125水平分別為10.59±3.18ng/ml、11.65±4.82ng/ml、58.16±12.47U/ml，明顯低于對(duì)照組15.26±4.73ng/ml、17.42±6.59ng/ml、65.34±11.52U/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表4～表6。

表4 兩組患者治療前后CYFRA21-1水平比較

與治療前比較,*P<0.05;與6周后比較,#P<0.05;與9周后比較,ΔP<0.05

表5 兩組患者治療前后CEA水平比較

與治療前比較,*P<0.05;與6周后比較,#P<0.05;與9周后比較,ΔP<0.05

表6 兩組患者治療前后CA125水平比較

與治療前比較,*P<0.05;與6周后比較,#P<0.05;與9周后比較,ΔP<0.05

4.兩組患者不良反應(yīng)比較:兩組患者均出現(xiàn)貧血、中性粒細(xì)胞減少、急性腎損傷等不良反應(yīng)，其中貧血發(fā)生率較高，觀察組為10.71%，對(duì)照組為13.79%，其他不良反應(yīng)發(fā)生率均低5%。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為30.36%，與對(duì)照組(29.31%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組患者死亡1例(全血細(xì)胞減少)，對(duì)照組死亡1例(敗血癥)，詳見(jiàn)表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)比較 [n(%)]

討 論

肺癌在全球腫瘤中發(fā)生率和病死率均位列第1位，40%～70%的早期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)過(guò)根治性手術(shù)后仍發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。目前臨床常用的治療藥物有貝伐珠單抗、抗腫瘤血管生成藥物、重組人血管內(nèi)皮抑制素等，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制藥吉非替尼、阿法替尼等對(duì)EGFR過(guò)表達(dá)的患者反應(yīng)性好，效果顯著[9]。晚期肺癌患者受化學(xué)治療不良反應(yīng)的影響，免疫功能嚴(yán)重下降，有些患者因不能耐受而不得不放棄治療。近年來(lái)，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的單抗療法(以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的免疫治療)表現(xiàn)出很好的效果[10]。阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可改善腫瘤局部微環(huán)境，促進(jìn)CD4+、CD8+T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷力，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[11]。Pembrolizumab是一種新型人源化單克隆抗體，高選擇性地干擾PD-1和 PD-L1結(jié)合，從而提升免疫力，發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。培美曲塞是一種含有吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸的代謝過(guò)程，抑制腫瘤生長(zhǎng)[13]。培美曲塞在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式，多谷氨酸是甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶和胸苷酸合成酶的抑制劑，它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)有時(shí)間-濃度依賴性，半衰期長(zhǎng)，對(duì)腫瘤的作用時(shí)間也相應(yīng)延長(zhǎng)[14]。研究顯示，培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系MSTO-211H的生長(zhǎng)，且培美曲塞與鉑類聯(lián)合有協(xié)同作用[15]。

血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1、CEA、CA125與非小細(xì)胞肺癌的疾病進(jìn)展及預(yù)后關(guān)系密切，腫瘤標(biāo)志物水平升高提示預(yù)后差、生存時(shí)間短。CYFRA21-1是非小細(xì)胞肺癌病情檢測(cè)最有價(jià)值的血清腫瘤標(biāo)志物，主要分布在癌變的乳腺和肺上皮并釋放入血[16]。CYFRA21-1是利用單克隆抗體檢測(cè)細(xì)胞角蛋白的可溶性酸性蛋白，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效判斷有重要的臨床價(jià)值[17]。CEA是一類位于呼吸道、消化道等空腔臟器的酸性糖蛋白，由糖鏈和肽鏈組成，存在于巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、多核細(xì)胞中，具有人類胚胎抗原決定簇，為特異性腫瘤相關(guān)抗原，與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)[18]。CA125是一類腫瘤糖類抗原，在惡變組織和腫瘤細(xì)胞中濃度高，腫瘤組織遭到破壞時(shí)可釋放入血，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷和預(yù)后有重要價(jià)值[19]。

本研究治療前兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者的CYFRA21-1、CEA、CA125水平均低于治療前，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，CYFRA21-1、CEA、CA125水平呈下降趨勢(shì)，治療12周后，觀察組CYFRA21-1、CEA、CA125水平分別為10.59±3.18ng/ml、11.65±4.82ng/ml、58.16±12.47U/ml，明顯低于對(duì)照組(15.26±4.73ng/ml、17.42±6.59ng/ml、65.34±11.52U/ml)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組患者的血清標(biāo)志物CYFRA21-1、CEA及CA125水平低于治療前，且比對(duì)照組降低更明顯，提示Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌能有效緩解病情，效果顯著，比單用培美曲塞及卡鉑治療效果更好。觀察組部分緩解率為55.36%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組29.31%，觀察組臨床療效(有效率為87.50%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(有效率為70.69%)，觀察組中位反應(yīng)時(shí)間為1.7個(gè)月，低于對(duì)照組2.5個(gè)月，觀察組中位PFS為12.8個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組8.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌能更有效地縮短反應(yīng)時(shí)間，延長(zhǎng)患者生存期。不良反應(yīng)方面，兩組患者均出現(xiàn)貧血、中性粒細(xì)胞減少、急性腎損傷等，但發(fā)生率均不高且患者可耐受。

綜上所述，PD-1抑制劑Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌能明顯降低血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1、CEA及CA125的水平，并有效緩解病情，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，臨床療效顯著，值得推廣應(yīng)用。本研究的樣本量較小，臨床上還需要大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)探討其最佳用藥劑量、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。期待研究者能充分利用現(xiàn)代技術(shù)，更系統(tǒng)、深入地研究免疫治療與化療藥物之間的相互作用，推薦更優(yōu)化的聯(lián)合治療方案應(yīng)用于臨床。