楊素素 李 鈺 徐建國 潘景業(yè)

膿毒癥被定義為由于宿主對感染的反應失調，進而引起導致危及生命的器官功能障礙，是一種醫(yī)療緊急情況。在全球范圍內，每年估計有3150萬例膿毒癥和1940萬例嚴重膿毒癥病例，每年可能有530萬例患者因膿毒癥而死亡[1]。膿毒癥引發(fā)復雜的免疫反應，其隨時間變化，同時伴隨促炎和抗炎機制的發(fā)生[2]。不同的生物學標志物有助于膿毒癥患者預后的預測，同時預測器官衰竭并指導治療。但尚未發(fā)現能夠快速準確地確定膿毒癥患者預后的一種或多種生物學標志物的組合。PCT已被確立為診斷膿毒癥的有用生物學標志物，亦有研究報道尿酸與膿毒癥患者預后存在明顯相關性[3]。而在臨床上可以較為便捷地檢測到PCT和尿酸這兩個指標。故本研究目的在于評估PCT和尿酸在預測膿毒癥患者預后中的價值。

對象與方法

1.研究對象:回顧性分析了2016年1月～2018年5月期間住進筆者醫(yī)院重癥監(jiān)護病房(ICU)的215例患者。從入院的第1天開始，追蹤最多為28天。在實驗室檢測以及治療措施方面，得到了研究對象或其家屬充分的知情同意。同時，這項研究得到了筆者醫(yī)院倫理學委員會的批準。(1)納入標準：診斷膿毒癥(包括嚴重膿毒癥和感染性休克)，診斷標準采用2001年美國危重病醫(yī)學會/歐洲重癥監(jiān)護學會/美國胸科醫(yī)師協會/美國胸科學會/外科感染學會(SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS)聯席會議修訂的膿毒癥診斷標準[4]。(2)排除標準：年齡<18周歲；患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾??；既往肝臟、腎臟功能不全史；接受化學藥物治療、免疫抑制劑或糖皮質激素治療；營養(yǎng)不良；中斷治療、自動出院；不明死因。

2.治療：給予抗生素的同時積極控制感染源，液體復蘇，血管活性藥及相應的支持治療等。

3.分組:根據患者發(fā)病后28天的生存情況，將其分為存活組(n=159)和死亡組(n=56)。

4.基本資料:收集患者入院時年齡、基礎疾病、合并癥、用藥史、原發(fā)感染部位等基本情況。

5.實驗室檢查及APACHE-Ⅱ評分：(1)標本獲取：抽取外周靜脈血3ml，離心10min (3000r/min，離心半徑5cm),分離血清，于0℃冰箱內保存。所有標本均為患者使用抗生素前采集，并予24h內檢測標本。(2)標本的檢測:所有標本均為有檢驗經驗的醫(yī)生檢測完成。①PCT水平的檢測：電化學發(fā)光法(羅氏E620分析儀);②白細胞計數(WBC)、血細胞比容(Hct)及平均血小板體積(MPV)的檢測：日本希森美康公司Sysmex-2100 血細胞分析儀；③尿酸、尿素、肌酐、血鈉、血鉀、肌鈣蛋白I、D二聚體的檢測：氧化酶法(西門子ADVIA2400全自動生化分析儀);④CRP檢測：免疫比濁測量法檢測。(3)APACHE-Ⅱ評分:在患者入院24h內進行APACHE-Ⅱ評分，該評分均由一定臨床資質的醫(yī)生完成。

6.統(tǒng)計學方法:采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數據進行分析。Kolmogorov-Smirnov檢驗用于測試每組數據的正態(tài)性。 方差檢驗的同質性用于檢測每組的方差。使用Student′st檢驗或Mann-WhitneyU檢驗進行組間差異比較。死亡組定義為1，存活組定義為0，使用Logistic回歸分析作為協變量評估PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評分等與膿毒癥預后的關系，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.一般資料比較:存活組和死亡組的基礎疾病之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；原發(fā)感染部位、需要輔助治療之間的比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表1。

2.不同組各臨床指標之間的比較:存活組與死亡組的年齡、APACHE-Ⅱ評分、MPV、CRP、D二聚體5個指標間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；存活組與死亡組的白細胞計數、血細胞比容、尿素、肌酐、鈉、鉀、肌鈣蛋白I共7項指標間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表1 兩組一般資料比較[n(%)]

COPD.慢性阻塞性肺疾病；CRRT.連續(xù)腎臟替代

表2 存活組與死亡組臨床指標比較

3.不同組PCT、尿酸水平之間的比較:根據患者不同預后，對患者PCT以及尿酸均值進行比較，死亡組的PCT水平明顯高于存活組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。死亡組的尿酸水平明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),詳見圖1。

圖1 膿毒癥患者不同預后的PCT、尿酸水平比較A.PCT水平;B.尿酸水平

4.與預后相關的多因素分析：根據各單因素在膿毒癥不同結局中的情況分析結果，選擇PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評分、MPV、CRP、D二聚體(P<0.05)可能與膿毒癥預后相關的因素。根據臨床檢驗標準賦值，引入Logistic回歸分析，并對潛在混雜因素進行調整，結果提示PCT和尿酸均是膿毒癥患者預后的相關因素(P<0.05)，詳見表3。

討 論

研究結果顯示PCT、尿酸與膿毒癥患者預后存在相關性。在健康人群中，PCT由CALC-1在甲狀腺C細胞中產生，其基因位于11號染色體上，mRNA產物是被稱為preprocalcitonin，它進一步修改為116個氨基酸降鈣素原。最后它被分為3個不同的分子，即活性降鈣素(32個氨基酸)、卡塔降鈣素(21個氨基酸)和N-末端降鈣素原(57個氨基酸)。1993年，研究者首次對使用PCT作為膿毒癥和感染的生物學標志物進行報道[5]。目前PCT已成為歐洲感染和膿毒癥治療中使用最廣泛的生物學標志物，同時也成為世界上大多數地區(qū)的最常用的生物學標志物。膿毒癥患者血清的PCT水平比CRP水平上升更快速，并在很短的時間內達到峰值，如果患者得到適當的治療，PCT水平比CRP水平更快地返回到正常范圍，顯示PCT可作為診斷膿毒癥的更好的生物學標志物[6]。PCT可能是區(qū)分膿毒癥嚴重程度的有用的早期標志物[7]。另外PCT似乎也有一定的潛力來區(qū)分病毒和細菌感染，并可能表明病毒性疾病患者存在細菌重復感染[8]。Gai 等[9]研究發(fā)現，早期膿毒癥患者血清中PCT水平顯著升高，對區(qū)分不同致病菌群具有診斷價值，并且能夠提示膿毒癥患者病情的嚴重程度，同時評估和預測患者的預后情況。值得一提的是，有研究者提出監(jiān)測血PCT水平對膿毒癥抗生素的應用具有指導意義[10]。

表3 膿毒癥預后相關因素的Logistic回歸結果

模型1包括PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評分、MPV、CRP、D二聚體；模型2包括PCT、尿酸、年齡、APACHE-Ⅱ評分、MPV、CRP、D二聚體、原發(fā)感染部位(呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、其他)、輔助治療(機械通氣、CRRT)

尿酸是一種弱酸(pKa為5.75)，在生理pH值下大部分以尿酸鹽形式存在，由嘌呤代謝產生(內源性和外源性)[11]。血清尿酸水平由生成和腎和腸的再吸收或分泌的凈平衡決定[12]。膿毒癥時體內產生大量炎性因子，進而損傷血管內皮細胞, 激活黃嘌呤氧化酶, 使尿酸生成增多。而組織器官缺血、缺氧引起腎功能損傷, 減少尿酸從腎臟及腸道清除。故膿毒癥時血尿酸水平升高。鑒于尿酸在生理濃度時具有抗氧化作用，而較高水平的尿酸具有促氧化特性[13]。因此，尿酸水平的升高可能加重了膿毒癥患者的病情。隨著對尿酸研究的深入，已有大量證據表明尿酸與許多疾病存在相關性，如有研究發(fā)現尿酸與肺動脈高壓(PH)的嚴重程度相關，較高的尿酸水平是PH患者臨床預后不良的重要預測指標[14]。尿酸水平升高與心血管不良后果，尤其是心源性猝死存在因果關系[15]。目前關于尿酸與膿毒癥預后相關性的研究也有報道，發(fā)現較高的尿酸水平是膿毒癥患者預后不良的附加危險因素[16]。有研究者提出血清尿酸濃度的監(jiān)測對評估和判斷膿毒癥的病情和預后具有一定的意義[17]。

改善膿毒癥結局的關鍵在于早期識別和診斷，與單一生物學標志物比較，生物學標志物的組合可以提高診斷和判斷預后的準確率，從而降低病死率。將PCT與其他生物學標志物組合預測膿毒癥患者病情預后，可優(yōu)化預后的評估效能。生物學標志物需要可靠且具有成本效益的技術開發(fā)，故選擇簡單、低廉的生物學標志物是廣泛應用于臨床的基礎[18]。本研究發(fā)現較高水平的PCT和較高水平的尿酸與膿毒癥預后不良存在一定的相關性。因此，監(jiān)測血清PCT和尿酸水平對于臨床醫(yī)生評估和判斷膿毒癥患者的預后具有一定的指導意義。

盡管筆者研究的樣本量很小，但在候選生物學標志物(PCT和尿酸)與膿毒癥患者的預后轉歸建立顯著的關聯。PCT和尿酸是評估和判斷膿毒癥預后的重要生物學標志物，較高水平的PCT以及較高水平的尿酸與膿毒癥患者預后不良存在相關性。在臨床上，使用這些較低成本的生物學標志物來評估和判斷患者的預后尤為重要，特別是對于發(fā)展中國家的ICU。這些生物學標志物在日常臨床檢查中的應用可能會提醒臨床醫(yī)生關于膿毒癥過程的這些患者可能出現的轉歸或結局。