楊冬梨，李玉紅2，王焱皙3，石斌豪，沙爭梅，徐宗佩

心房顫動是一種常見的心律失常，是指規(guī)則有序的心電活動喪失，代之以快速無序的顫動波，是嚴(yán)重的心房電活動紊亂[1]。最新報(bào)道的亞洲及中國人群心房顫動患病率在0.2%～7.9%，年發(fā)病率為0.05%～0.14%，中國近11年心房顫動患病率增加了20倍，心房顫動腦卒中患病率增加了13倍[2]。心房顫動不僅會導(dǎo)致心臟功能衰竭，又能使缺血性腦卒中和全身性栓塞事件的發(fā)生率顯著增加，具有極高的致殘率和病死率。臨床上根據(jù)心房顫動的發(fā)作時(shí)間分為首診心房顫動、陣發(fā)性心房顫動、持續(xù)性心房顫動、長期持續(xù)性心房顫動及永久性心房顫動[1]。目前西醫(yī)主要采用的治療方法包括電復(fù)律、射頻消融、外科迷宮術(shù)等非藥物治療，以及以復(fù)律、控制心室率、抗凝為主的藥物治療，在取得了一定效果的同時(shí)也出現(xiàn)了較多的不良反應(yīng)(如損傷心臟正常電生理傳導(dǎo)通路、心臟及心外毒性、出血風(fēng)險(xiǎn)等)。近年來，穩(wěn)心顆粒在心房顫動的治療中展現(xiàn)出良好優(yōu)勢。本研究對穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療心房顫動的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為心房顫動的臨床合理用藥提供選擇依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以各數(shù)據(jù)庫建庫時(shí)間起至2018年2月11日，分別檢索PubMed、The Cochrane Library(2018年第2期)、EMbase、SinoMed(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)，以#1穩(wěn)心顆粒、#2中醫(yī)藥、#3心房顫動、#4心房纖顫、#5心房顫動、#6隨機(jī)為中文檢索詞，中文檢索式為：(#1 or #2)and(#3 or #4 or # 5)and #6；以# 1 Wenxin granule、#2 Medicine， Chinese Traditional、#3 Drugs， Chinese Herbal、#4 Atrial Fibrillation、#5 Atrial Fibrillations、#6 Randomized Controlled Trial為英文檢索詞，英文檢索式為：(#1 or #2 or #3)and(#4 or #5)and #6。并以手工檢索中醫(yī)藥相關(guān)期刊為補(bǔ)充，以確保檢索的系統(tǒng)性和完整性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：穩(wěn)心顆粒治療心房顫動的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。②研究對象：各種疾病引起的，且經(jīng)動態(tài)心電圖和(或)心電圖檢查確診的心房顫動病人，不對年齡、性別、職業(yè)、種族進(jìn)行限制，且各研究中試驗(yàn)組和對照組中基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③干預(yù)措施：對照組采用西藥治療，試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心顆粒，療程≥2周，給藥途徑及劑量不限。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為有效率；次要結(jié)局指標(biāo)為心房顫動復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)、無平行對照的試驗(yàn)(NRCT)；②納入病人為非心房顫動病人，或有針對性地選取合并其他系統(tǒng)疾病病人的研究；③不符合療效判定標(biāo)準(zhǔn)的研究；④動物實(shí)驗(yàn)及機(jī)制研究；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、綜述、Meta分析、臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)；⑥Jadad評分低于3分者；⑦原始數(shù)據(jù)不充足，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。兩位研究者對納入的研究進(jìn)行獨(dú)立的數(shù)據(jù)提取，提取的資料包括研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施及方法、測量指標(biāo)、結(jié)果、方法學(xué)內(nèi)容如隱蔽分組和盲法等，由第3位評價(jià)員核對數(shù)據(jù)的一致性。如果所需資料不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲得。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 由兩名評價(jià)員按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取P=0.10，當(dāng)不同的研究之間不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(P>0.10，I2<50%)時(shí)采用固定效應(yīng)模型；存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.10，I2≥50%)時(shí)應(yīng)盡可能找出產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，如不存在因臨床或方法導(dǎo)致的異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對連續(xù)變量采用加權(quán)均方差(WMD)為效應(yīng)指標(biāo)、分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，兩者療效效應(yīng)量均用95%CI表示，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 993篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入17篇[3-19]RCT，共1 735例病人，其中試驗(yàn)組868例，對照組867例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 納入研究的基本特征見表1，Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估圖

圖3 納入單個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估圖

納入文獻(xiàn) 例數(shù) 試驗(yàn)組對照組 干預(yù)措施 試驗(yàn)組對照組 療程(周)嚴(yán)聰玲等[3]201350 49穩(wěn)心顆粒+美托洛爾+常規(guī)治療美托洛爾+常規(guī)治療4何濤等[4]201737 37穩(wěn)心顆粒+美托洛爾+常規(guī)治療美托洛爾+常規(guī)治療4劉國斌[5]201653 53穩(wěn)心顆粒+胺碘酮+手術(shù)胺碘酮+手術(shù)4呂娜等[6]201060 58穩(wěn)心顆粒+胺碘酮+常規(guī)治療胺碘酮+常規(guī)治療48姜麗麗等[7]201663 63穩(wěn)心顆粒+胺碘酮+貝那普利胺碘酮+貝那普利48張巍[8]201535 35穩(wěn)心顆粒+普羅帕酮普羅帕酮4張明亮[9]201590 90穩(wěn)心顆粒+常規(guī)治療常規(guī)治療12李新玲[10]201442 42穩(wěn)心顆粒+胺碘酮+常規(guī)治療胺碘酮+常規(guī)治療24林宏海等[11]201725 25穩(wěn)心顆粒+胺碘酮+血液透析胺碘酮+血液透析4柳蔭[12]201228 34穩(wěn)心顆粒+依那普利+辛伐他汀依那普利+辛伐他汀2汪月南等[13]2015118 118 穩(wěn)心顆粒+培哚普利+常規(guī)治療培哚普利+常規(guī)治療4汪紅艷[14]201875 75穩(wěn)心顆粒+普羅帕酮普羅帕酮4王小曼[15]201542 41穩(wěn)心顆粒+胺碘酮胺碘酮12金德運(yùn)[16]201422 20穩(wěn)心顆粒+胺碘酮胺碘酮2陳強(qiáng)等[17]201631 30穩(wěn)心顆粒+美托洛爾美托洛爾2陶淵[18]201328 28穩(wěn)心顆粒+普羅帕酮普羅帕酮4黎翠微[19]201769 69穩(wěn)心顆粒+伊布利特伊布利特4

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 17篇文獻(xiàn)均報(bào)道了穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥干預(yù)后受試者的臨床療效，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：χ2=11.68，P=0.77，I2=0%，表明納入研究間不具有明顯異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量估計(jì)：RR=1.22，95%CI(1.17，1.27)，顯著性檢驗(yàn)：Z=9.28(P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明試驗(yàn)組治療效果優(yōu)于對照組。詳見圖4。

圖4 兩組有效率Meta分析的森林圖

2.3.2 心房顫動復(fù)發(fā)率 納入文獻(xiàn)有4篇[8，11，14-15]報(bào)道了受試者的心房顫動復(fù)發(fā)率，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：χ2=0.33，P=0.95，I2=0%，表明納入研究間無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量估計(jì)：RR=0.18，95%CI(0.08，0.41)，顯著性檢驗(yàn)：Z=4.05(P<0.000 1)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明試驗(yàn)組心房顫動復(fù)發(fā)率低于對照組。詳見圖5。

圖5 兩組心房顫動復(fù)發(fā)率Meta分析的森林圖

2.3.3 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)有13篇[3-11，14，16-18]報(bào)道了干預(yù)期間受試者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：χ2=5.43，P=0.80，I2=0%，表明納入研究間無明顯異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量估計(jì)：RR=0.45，95%CI(0.31，0.65)，顯著性檢驗(yàn)：Z=4.29(P<0.000 1)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。詳見圖6。

圖6 兩組不良反應(yīng)Meta分析的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 對納入研究大于10項(xiàng)的制作漏斗圖分析其發(fā)表偏倚性，本研究對有效率和不良反應(yīng)制作漏斗圖。其中有效率的漏斗圖呈不對稱分布，不良反應(yīng)的漏斗圖左下角缺失，提示可能存在發(fā)表偏倚。這可能與陰性結(jié)果未發(fā)表，各研究的樣本量偏少、療程差別較大、臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一等有關(guān)。詳見圖7、圖8。

圖7 有效率Meta分析的漏斗圖

圖8 不良反應(yīng)Meta分析的漏斗圖

2.5 敏感性分析 在本研究中逐一排除某研究重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與排除前比較無明顯改變，在轉(zhuǎn)變模型后結(jié)果改變也不明顯，說明此次Meta分析結(jié)果可靠。

3 討 論

心房顫動在中醫(yī)典籍中屬于“心悸”的范疇，中國中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)診斷專業(yè)委員會將心房顫動定名為“心動悸”。本病病位在心，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛可見心氣不足、血虛、陰虛；標(biāo)實(shí)可見痰飲、氣滯、血瘀等。穩(wěn)心顆粒由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松5味中藥組成，其中黨參補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血生津，黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎，三七散瘀止血、消腫定痛，琥珀活血散瘀，甘松理氣止痛、開郁醒脾，諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功?，F(xiàn)代研究表明，琥珀鎮(zhèn)靜；甘松可有效控制心律失常，延長房肌動作電位時(shí)相；黨參、黃精、三七可使心肌收縮力增強(qiáng)，冠狀動脈血流增加，心肌耗氧量減少，顯著改善胸悶、乏力癥狀[20]。起初國內(nèi)的研究結(jié)果證實(shí)穩(wěn)心顆粒兼有鈉、鉀、鈣3種離子通道的阻滯作用，房性期前收縮、室性期前收縮的治療有效率高達(dá)70%以上。近10年的國內(nèi)外研究結(jié)果顯示穩(wěn)心顆粒具有3種新的離子通道作用：①對峰鈉電流的抑制具有心房選擇性；②對鉀離子通道瞬間快速鉀外流有明顯抑制作用；③對心室水平的晚鈉電流也有選擇性抑制[21]。這為穩(wěn)心顆粒治療心房顫動提供了依據(jù)。

本研究對17篇較高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床療效有效率明顯優(yōu)于對照組，且其心房顫動復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明穩(wěn)心顆粒與西藥聯(lián)合治療心房顫動具有較好的可行性。但通過檢索和篩選發(fā)現(xiàn)，該選題下缺乏多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，入選研究在選擇偏倚和實(shí)施偏倚等方面存在一定的風(fēng)險(xiǎn)；研究對灰色文獻(xiàn)的檢索和獲取不足，可能存在部分陰性結(jié)果的非中英文文獻(xiàn)或灰色文獻(xiàn)未能有效收集，導(dǎo)致系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果中存在發(fā)表偏倚；納入研究隨訪時(shí)間長短不同、缺乏統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)，部分文獻(xiàn)缺乏安全性指標(biāo)的報(bào)道，還需進(jìn)一步完善。