唐翠娟，榮震，莫春梅，鄭韋平

0 引言

社會(huì)醫(yī)療水平的發(fā)展使人類總體平均壽命延長，而癌癥的發(fā)病率也逐年增加 ?！鞍┌Y為代謝性疾病”這一學(xué)說最早是由美國著名的遺傳學(xué)家Dr.Thomas Sayfried提出，而惡性腫瘤晚期患者多表現(xiàn)為極度消瘦、厭食、免疫力低下、虛弱等，這一系列表現(xiàn)亦稱為癌癥代謝紊亂綜合征，許多研究認(rèn)為，癌癥代謝紊亂綜合征發(fā)病機(jī)制主要與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞及惡性腫瘤細(xì)胞自身分泌的多種代謝性炎性反應(yīng)因子、細(xì)胞因子、炎性反應(yīng)介質(zhì)等有關(guān)，如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、INF-γ等，當(dāng)然也與一些激素水平的變化有關(guān)，如瘦素、糖皮質(zhì)激素等。所以能量代謝異常是腫瘤的一大特征，主要通過惡性腫瘤細(xì)胞無限分裂增殖的能量來源大量掠奪正常組織細(xì)胞的養(yǎng)料，同時(shí)為自身的增殖營造一個(gè)有利的微環(huán)境。大量研究證實(shí)，腫瘤微環(huán)境的變化對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵襲、增殖、轉(zhuǎn)移有著重要的作用，炎性微環(huán)境是一個(gè)涉及復(fù)雜分子生理學(xué)及眾多細(xì)胞參與的過程[1]，炎性細(xì)胞是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，其可釋放一些可調(diào)性的趨化因子與細(xì)胞因子，這些因子在腫瘤組織細(xì)胞發(fā)送侵襲轉(zhuǎn)移信號(hào)的過程中起到了關(guān)鍵作用[2]。故本文就惡性腫瘤代謝特點(diǎn)及代謝紊亂與炎性微環(huán)境作一較全面的總結(jié)，以期為臨床診療及科學(xué)研究提供思路與方向。

1 惡性腫瘤的代謝特點(diǎn)

1.1 蛋白質(zhì)代謝失衡

有研究顯示，約40%~85%癌癥患者在癌病進(jìn)展的過程中，因腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移以及機(jī)體經(jīng)受放化療的損傷，出現(xiàn)了厭食、體重減輕，并伴隨惡病質(zhì)的表現(xiàn)，癌癥患者處于一種極度營養(yǎng)失衡的狀態(tài)[3]。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成與降解，正常情況下處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，而蛋白質(zhì)的降解在細(xì)胞的生長、代謝、凋亡等生命活動(dòng)中發(fā)揮著維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用[4]。腫瘤患者蛋白質(zhì)代謝主要是以骨骼肌消耗為主，因骨骼肌中蛋白質(zhì)含量約占人體總蛋白一半，故癌癥患者晚期多表現(xiàn)為肌萎縮、消瘦等惡病質(zhì)癥狀。在蛋白質(zhì)降解途徑中，主要有三種，第一種是泛素-蛋白酶體（UPS）途徑，泛素是廣泛存在于骨骼肌細(xì)胞中由76個(gè)氨基酸構(gòu)成的高度保守多肽鏈，而泛素蛋白酶底物主要構(gòu)成是收縮性蛋白，腫瘤細(xì)胞可釋放促蛋白分解因子（PIF），可通過多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription s, STAT3）途徑和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB途徑使泛素激活酶激活泛素，形成多條泛素鏈，最后導(dǎo)致大量蛋白泛素化降解，使癌癥患者出現(xiàn)不同程度的骨骼肌消耗、營養(yǎng)不良等表現(xiàn)。第二種途徑是溶酶體-自噬途徑，該途徑主要是通過使自噬受體蛋白分別通過LC3相互作用結(jié)構(gòu)域及泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域與自噬體結(jié)合后再與溶酶體結(jié)合，最后底物被溶酶體降解。最后是鈣降解途徑，而該途徑主要是通過鈣蛋白酶對(duì)肌原纖維蛋白降解而改變其結(jié)構(gòu)，進(jìn)而釋放的肌絲最后被溶酶體溶解。蛋白質(zhì)代謝失衡除了表現(xiàn)骨骼肌大量消耗外，還可出現(xiàn)瘦組織群減少、低蛋白血癥、內(nèi)臟蛋白質(zhì)喪失、總體蛋白質(zhì)合成減少和分解速度增加等表現(xiàn)[5-6]。

1.2 腫瘤細(xì)胞糖代謝異常

腫瘤細(xì)胞須依賴能量的支持才能快速大量分裂增殖，而糖分解是組織獲得能量的主要來源，糖的氧化分解主要有三條途徑，分別是磷酸戊糖、糖的有氧氧化及糖的無氧氧化，而糖酵解過程即是糖的無氧化過程，腫瘤細(xì)胞之所以可比正常組織細(xì)胞獲得大量能量滿足自身發(fā)展的需要，除了糖有氧化，更依賴于糖的無氧化分解，而正常組織細(xì)胞不會(huì)進(jìn)行大量的糖酵解，而癌細(xì)胞即使是在氧氣充分的條件下，還是主要依賴糖酵解來獲取能量，并產(chǎn)生大量乳酸，這即是20世紀(jì)50年代提出的著名的“Warburg效應(yīng)”[7]。因血管主要作用是營養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，而癌組織增長迅速，故新血管的生長比腫瘤生長慢，使得氧氣和營養(yǎng)未能及時(shí)滿足腫瘤生長的需要，往往在腫瘤中心區(qū)形成一個(gè)相對(duì)密閉的低氧區(qū)，而腫瘤組織為了適應(yīng)這個(gè)低氧微環(huán)境，不得不刺激更多血管的生成及增加糖酵解，進(jìn)而加速腫瘤的惡化[8]。另外乏氧環(huán)境促使缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）激活，其是腫瘤細(xì)胞糖酵解的另一個(gè)途徑。有研究認(rèn)為腫瘤細(xì)胞通過糖酵解獲取能量，可能與線粒體功能異常及糖代謝相關(guān)的一些酶類變化有關(guān)，如延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）、細(xì)胞色素C氧化酶（cytochrome c oxidase, COX）、磷酸果糖激酶-2（PFK-2）、琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase, SDH）等，這些酶類會(huì)促進(jìn)糖酵解，進(jìn)而使機(jī)體產(chǎn)生大量乳酸堆積，通過乳酸循環(huán)，在肝臟體內(nèi)再次合成葡萄糖，再次被糖酵解為腫瘤細(xì)胞供能[9]。堆積的乳酸參與了腫瘤血管的生成[10]，另外乳酸還可形成一個(gè)有利于腫瘤細(xì)胞生長的酸性微環(huán)境。惡性腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1和GLUT3）、癌基因Src和Ras過表達(dá)及抑癌基因p53突變，及PI3/Akt/mTOR通路的改變也參與了糖酵解的過程。

1.3 腫瘤細(xì)胞脂代謝異常

脂肪組織大量耗損是癌癥患者體重下降的另一大原因。甘油三酯經(jīng)過氧化成脂肪酸為機(jī)體提供能量，磷脂、固醇類主要參與細(xì)胞生物膜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的組成。癌癥患者脂肪代謝特點(diǎn)主要表現(xiàn)為內(nèi)源性脂肪水解、脂肪酸氧化增強(qiáng)、三酰甘油轉(zhuǎn)化增加，而外源性三酰甘油水解減弱，脂肪動(dòng)員增加[6]。因而脂肪組織的大量分解和脂肪酸的氧化使機(jī)體脂肪儲(chǔ)備能力下降，這是腫瘤患者體重急劇下降的又一大原因。近年來研究證明，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的組成、分布、含量、代謝的異常與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)[11]。正常機(jī)體滿足代謝主要是靠攝取外源性脂肪酸，而有研究發(fā)現(xiàn)，即使機(jī)體攝入充分外源性營養(yǎng)，腫瘤患者體內(nèi)脂肪分解和氧化缺未能得到抑制，即脂肪酸從頭合成增加[12]。目前腫瘤患者脂肪代謝紊亂的機(jī)制尚不十分明確，但大多數(shù)研究認(rèn)為跟腫瘤患者機(jī)體胰島素抵抗、脂肪動(dòng)員激素水平的異常、腫瘤代謝性炎性因子（如IL-6、IL-8、TNF-α）以及一些脂肪酶的表達(dá)水平變化有關(guān)，脂肪酸合成酶（fatty acid synthase,FASN）、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-coA carboxylase, ACC）、肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A（carnitine palmitoyl transferase 1A, CPT1A）、ATP-檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACL）、羧甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）等[13]，這些酶類表達(dá)水平的異?？捎绊懼窘M織代謝水平，并有研究發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)這些酶類在肝癌、前列腺癌、乳腺癌、直腸癌等癌組織中活性增強(qiáng)，使用相關(guān)酶類抑制劑可促進(jìn)癌細(xì)胞的分化，影響癌變進(jìn)展[14-15]。另外脂代謝的異常還跟脂生成的基因（FAS.ACC、ACLY）在轉(zhuǎn)錄、翻譯、修飾的水平上調(diào)有關(guān)。因此干預(yù)腫瘤脂肪代謝通路可作為抗腫瘤研究領(lǐng)域的新靶點(diǎn)。

1.4 水電解質(zhì)、激素及鐵的代謝紊亂

低鈉血癥、低鉀血癥、高鈣血癥以及腫瘤溶解綜合征是腫瘤患者常見的水電解代謝紊亂。研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者出現(xiàn)的電解質(zhì)紊亂，與肺癌的預(yù)后互相影響[16]。臨床癌癥患者經(jīng)化療時(shí)多伴有胃腸道刺激反應(yīng)，突出表現(xiàn)為食欲減退、嘔吐，這是導(dǎo)致癌癥患者電解質(zhì)代謝紊亂一大原因。癌癥患者在早期進(jìn)行放化療時(shí)難免使機(jī)體受損，研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞在治療時(shí)或者自發(fā)的作用下可短期快速溶解，使大量細(xì)胞內(nèi)容物及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入血循環(huán)中，進(jìn)而發(fā)生嚴(yán)重的代謝紊亂，即腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome, TLS），其主要臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥而導(dǎo)致的低鈣血癥等代謝異常。少數(shù)嚴(yán)重者還可發(fā)生急性腎功能衰竭、嚴(yán)重的心律失常、彌散性血管內(nèi)凝血等[17]并發(fā)癥，常常出現(xiàn)疲乏、抽搐、驚厥、嗜睡、昏迷、少尿、代謝性酸中毒等癥狀，TLS通常發(fā)生于巨型、增生迅速和對(duì)治療有良好應(yīng)答的腫瘤患者，是癌者致死率較高的一大原因。最近相關(guān)研究證明糖尿病患者患癌概率明顯高于非糖尿病患者[18]。而大多數(shù)腫瘤患者都存在胰島素抵抗及胰島素受體過表達(dá)的現(xiàn)象，早有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的有絲分裂，加速乳腺癌的癌變進(jìn)程[19]。瘦素（Leptin, LP）是脂肪組織分泌的一種蛋白質(zhì)類激素。目前，人們普遍認(rèn)為它進(jìn)入血液循環(huán)后會(huì)參與糖、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)，使機(jī)體降低攝食量，增加能量釋放，抑制脂肪細(xì)胞的合成，從而體重減輕。有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素與胰島素抵抗關(guān)系密切[20]，并可刺激血管內(nèi)皮增殖、血管生成，由此參與癌病的進(jìn)展。脂聯(lián)素（adiponectin）是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)類激素，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感度，近年來研究表明，低脂聯(lián)素血癥與肥胖關(guān)聯(lián)的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤和消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)[21]。Ghrelin是1999年由日本科學(xué)家Kojima發(fā)現(xiàn)的一種由胃分泌的一種可促生長激素釋放的激素，可抑制胰島素分泌，在一些腫瘤代謝紊亂的患者中其總體水平顯著高于健康者。糖皮質(zhì)激素在腫瘤代謝紊亂中亦扮演重要的角色，其可加速脂肪和蛋白質(zhì)分解以供應(yīng)更多能量滿足腫瘤細(xì)胞的繁殖。鐵是人體生命活動(dòng)所必須的一種微量元素，職業(yè)或者飲食不潔等因素導(dǎo)致鐵暴露增加，暴露的鐵經(jīng)氧化后，可促進(jìn)大量自由基產(chǎn)生，大量自由基與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，有研究表明，腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵的需求比正常細(xì)胞多，且消耗鐵的速度快，所以腫瘤細(xì)胞內(nèi)處于高鐵代謝水平[22]。有大量研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞鐵代謝異?？纱龠M(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[23]。近年來關(guān)于鐵代謝與惡性腫瘤關(guān)系的研究中，普遍認(rèn)為鐵死亡、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-鐵調(diào)素軸、調(diào)控鐵外排是調(diào)控腫瘤的主要環(huán)節(jié)，因而對(duì)抗腫瘤藥物的研發(fā)具有很大的啟發(fā)作用[24]。

2 炎性介質(zhì)與代謝

機(jī)體里適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)可刺激機(jī)體提高免疫力，但長期接受炎性介質(zhì)的刺激則會(huì)形成一種適合腫瘤細(xì)胞生長的“土壤”——炎性微環(huán)境，越來越多研究證實(shí)，多數(shù)腫瘤的發(fā)生與慢性炎性反應(yīng)有關(guān)，比如肺癌與支氣管炎、食管癌與反流性食管炎、膀胱癌與膀胱炎等，且很多癌癥多伴有感染的背景，比如胃炎胃潰瘍（幽門螺桿菌）與胃癌、慢性宮頸炎（乳頭狀瘤病毒）與宮頸癌等。總之很多癌癥發(fā)生在感染、炎性反應(yīng)的部位，無論是細(xì)菌還是病毒或其他原因引起的炎性反應(yīng)都與癌癥有密切關(guān)系。最近研究發(fā)現(xiàn)一些代謝疾病與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，如肥胖、非酒精性脂肪肝等，而致癌途徑，極大可能是通過炎性反應(yīng)這一渠道。2006年Hotamisligil首次創(chuàng)新性提出“代謝性炎性反應(yīng)”的概念，為研究代謝與炎性反應(yīng)的關(guān)系提供一個(gè)新思路。而腫瘤本身就是一種高代謝性疾病，此間有眾多炎性因子、細(xì)胞因子、趨化因子等炎性反應(yīng)介質(zhì)參與。

2.1 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）是具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，一方面介導(dǎo)炎性反應(yīng)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)組織損傷等病理反應(yīng)，另一方面可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。適量的TNF-α可抵御腫瘤和抵抗病原菌，但當(dāng)其超過機(jī)體耐受的量，它可與其他炎性因子一同起到促癌作用[25]。有研究表明，TNF-α與肥胖關(guān)系密切，TNF-α受體減少后機(jī)體胰島素敏感度明顯增加，大多數(shù)惡性腫瘤機(jī)體都處于高代謝狀態(tài)，而胰島素抵抗為其發(fā)病特點(diǎn)之一，Staal-van等[26]研究發(fā)現(xiàn)，87例非小細(xì)胞肺癌患者高代謝者較正常代謝者血液中可溶性腫瘤壞死因子受體55（sTNF-R55）和C反應(yīng)蛋白的濃度明顯升高。

2.2 γ干擾素及相關(guān)蛋白

γ干擾素（INF-γ）是一類具有廣譜抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性的多功能細(xì)胞因子家族，是干擾素家族中重要的一員，其主要誘導(dǎo)TNF-α、IL-6之類細(xì)胞因子的產(chǎn)生介導(dǎo)Th1型炎性反應(yīng)，這些炎性反應(yīng)因子之間互相影響可以形成一個(gè)惡性循環(huán)，是導(dǎo)致肝內(nèi)持續(xù)炎性反應(yīng)的主要機(jī)制。而INF-γ誘導(dǎo)基因（包括CXCL9、CXCL10和CXCL11），均為趨化因子受體3（CXCR3）配體，有研究發(fā)現(xiàn)[27]，INF-γ誘導(dǎo)基因與其受體INF-γ結(jié)合清除細(xì)胞的同時(shí)，也通過募集炎性效應(yīng)細(xì)胞誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。癌細(xì)胞具有嗜糖性，有研究表明，T細(xì)胞被奪取糖時(shí)，細(xì)胞不再生成INF-γ。干擾素誘導(dǎo)蛋白16（IFI16）是干擾素誘導(dǎo)的HIN-200家族的一員，其可與NF-κB、p53、AP-1等多種重要細(xì)胞因子相互作用，參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.3 C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白

C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRP）12是脂肪組織表達(dá)和分泌的一種具備增強(qiáng)胰島素敏感度，改善胰島素抵抗、降低脂肪組織炎性反應(yīng)的脂肪因子。其通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3KAkt）信號(hào)通路抑制肝糖異生及脂肪細(xì)胞葡萄糖的攝取。同樣CTRP3也具有相似的特點(diǎn)，CTRP3通過抑制肝臟葡萄糖異生的限速酶葡萄糖6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的表達(dá)抑制糖異生，并可改善T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素敏感度，促進(jìn)脂肪因子脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)脂素的表達(dá)和分泌[28]。CTRP6也是該家族重要一員，CTRP6高表達(dá)于肝細(xì)胞腫瘤組織中，過表達(dá)CTRP6可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的AKT，促使腫瘤組織生成新血管，減少組織壞死。有關(guān)CTRP6在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的影響還需進(jìn)一步研究。

2.4 白細(xì)胞介素家族

白細(xì)胞介素是研究比較廣的炎性細(xì)胞因子，其在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎性反應(yīng)中起重要作用，目前研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素家族共有38名成員，分別命名為IL1~IL38。其中IL-1即淋巴細(xì)胞刺激因子是免疫炎性反應(yīng)主要誘導(dǎo)劑，具有兩種結(jié)構(gòu)（IL-1α和IL-1β），有許多研究發(fā)現(xiàn)IL-1與胃癌、肝癌、乳腺癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，血循環(huán)中主要為IL-1β，是炎性反應(yīng)前起始級(jí)聯(lián)細(xì)胞因子，可促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移，而IL-1α可能具有抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用[29]。早有研究發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)介質(zhì)可影響脂質(zhì)代謝[30]，IL-1、IL-6以及TNF-α可抑制膽固醇羥化酶。同樣IL-4也是重要的炎性反應(yīng)介質(zhì)，研究表明IL-4對(duì)多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有著重要影響，腫瘤細(xì)胞主要通過糖代謝途徑獲得能量，乳酸脫氫酶A（LDH-A）是糖代謝途徑的關(guān)鍵酶之一，在腫瘤細(xì)胞糖酵解過程中起重要作用，而IL-4可上調(diào)糖代謝相關(guān)基因LDH-A的表達(dá)，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖[31]。IL-6在肥胖癥相關(guān)的炎性反應(yīng)及代謝性疾病中具有調(diào)節(jié)代謝平衡及抗炎的作用，有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6與胰島素、代謝通路及炎性反應(yīng)信號(hào)間存在直接的調(diào)控關(guān)系[32]。IL-6在多種癌癥中都過多表達(dá)， 其可通過激活STAT3信號(hào)通路從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生及惡化。在口腔癌患者唾液中，IL-6以及IL-8、IL-1β表達(dá)的水平顯著高于正常水平[33]。此外白細(xì)胞介素家族其他成員如IL-8、IL-10、IL-12、IL-17和IL-35等均與惡性腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及腫瘤代謝有密切關(guān)系。

2.5 缺氧誘導(dǎo)因子1α與NLRP3炎性小體

低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1,HIF-1），是具有廣泛靶基因譜的轉(zhuǎn)錄活性核蛋白，包括炎性反應(yīng)發(fā)展及腫瘤生長、與缺氧適應(yīng)等相關(guān)的近百種靶基因，HIF-1調(diào)節(jié)的靶基因包括：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）編碼基因、內(nèi)皮素-1（ET-1）、胰島素樣生長因子Ⅱ編碼基因、血小板源性生長因子（PDGF）等，在這些基因的作用下，使其具有促紅細(xì)胞生成，血管形成，氨基酸、糖的能量代謝，細(xì)胞存活、凋亡和活性以及耐藥性等生物學(xué)效應(yīng)。炎性反應(yīng)和惡性腫瘤的共同特征之一即是局部微環(huán)境缺氧。腫瘤中廣泛存在乏氧細(xì)胞和過度表達(dá)的HIF-1α，這影響著腫瘤細(xì)胞的能量代謝、腫瘤血管的生成以及腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移，有研究表明HIF-1α可通過調(diào)控GLUT-1（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）活性及GLUT-1 mRNA轉(zhuǎn)錄，加速糖代謝的效率，滿足腫瘤細(xì)胞能量的需要，因而對(duì)腫瘤細(xì)胞的糖代謝有著重要的調(diào)節(jié)作用[34]。HIF-1α能誘導(dǎo)血管靶基因，其中以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為主要靶基因，誘導(dǎo)腫瘤血管的生成，改善炎性反應(yīng)部位或腫瘤組織內(nèi)血流，為腫瘤細(xì)胞提供更好的血供，利于腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲[35]。

NLRP3是主要表達(dá)于嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞內(nèi)的多蛋白復(fù)合物?？稍诙喾N惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)NLRP3高表達(dá)[36]。主要功能為活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）以間接調(diào)控白介素1β（IL-1β）、IL-8和IL-33等成熟和分泌。研究表明，機(jī)體接受內(nèi)源性或外源性信號(hào)刺激可刺激這一蛋白復(fù)合的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)多種代謝性疾病的發(fā)生[37]。研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體活化可促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞株A549增殖、遷移、侵襲，其主要機(jī)制主要與激活E-cadherin、Snail、MAPK（絲裂原激活蛋白激酶）信號(hào)通路有關(guān)[38]。

2.6 其他

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL），是Lipocalin家族蛋白的一員， NGAL參與細(xì)胞的糖脂代謝及能量調(diào)節(jié)，同時(shí)參與急性細(xì)菌性炎性免疫反應(yīng)，還調(diào)節(jié)慢性炎性反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)IL-1β可通過NF-κB誘導(dǎo)NGAL高表達(dá)，促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生，并與基質(zhì)金屬蛋白酶10蛋白產(chǎn)生協(xié)同作用，促進(jìn)非小細(xì)胞癌細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移[39]。與腫瘤代謝紊亂有關(guān)的炎性反應(yīng)介質(zhì)還有蛋白酶解誘導(dǎo)因子（proteolysis-inducing factor,PIF），其刺激活化NF-κB通路，從而誘導(dǎo)機(jī)體分泌多種炎性因子（如：IL-6/IL-8、ICAM-1）。脂肪動(dòng)員因子（lipid-mobilizing factor, LMF）可在β3腎上腺受體的作用下促進(jìn)脂肪組織分解。其他細(xì)胞因子如LIF（leukaemia inhibitory factor）、CNTF（Ciliary neurotrophic factor）等，前者可抑制脂肪酶的活性促進(jìn)脂肪分解，后者與脂肪和蛋白質(zhì)的代謝紊亂有關(guān)。

綜上，炎性微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生發(fā)展已經(jīng)成為腫瘤領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，有數(shù)據(jù)表明超過1/4的腫瘤患者出現(xiàn)代謝紊亂，約1/5癌癥患者死于癌癥代謝紊亂綜合征。腫瘤細(xì)胞為了適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的變化，需要重組能量代謝途徑（包括逆向Warburg效應(yīng)、截?cái)嗳人嵫h(huán)、激活糖酵解等），以滿足生長與繁殖所需的生物合成[40]。眾多炎性反應(yīng)介質(zhì)（包括細(xì)胞因子、趨化因子、血小板激活因子、血管活性胺、細(xì)胞代謝產(chǎn)物）影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展及癌癥代謝紊亂綜合征，其病理機(jī)制尚不十分明確，總之，炎性反應(yīng)介質(zhì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的糖、脂肪、蛋白等營養(yǎng)物質(zhì)的合成、分泌、代謝起著調(diào)控作用，科研工作者可將其作為研究腫瘤代謝與炎性反應(yīng)關(guān)系的靶點(diǎn)，以期為臨床診療提供有力依據(jù)。