李大桁　李志藝　何海燕　顏振藝　葛鳳敏

【摘要】 目的：探討帕瑞昔布鈉對乳腺癌患者免疫水平的影響。方法：選取2015年6月-2017年6月本院收治的行乳腺癌根治術(shù)的患者60例。將患者隨機(jī)均分為對照組和試驗(yàn)組，各30例。試驗(yàn)組術(shù)前15 min給予帕瑞昔布鈉40 mg靜脈注射，對照組術(shù)前15 min給予等量氯化鈉注射液靜脈注射。比較兩組疼痛情況（VAS評分）、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-6、IL-10水平及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但兩組術(shù)后的VAS評分呈下降趨勢（P<0.05）;術(shù)后即刻（T2）、術(shù)后12 h（T3），兩組CD4+和CD4+/CD8+水平均低于術(shù)前（T1），CD8+水平均高于T1，且對照組CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均較試驗(yàn)組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;術(shù)后12 h（T3）及術(shù)后24 h（T4），兩組IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且對照組IL-6升高、IL-10下降程度均較試驗(yàn)組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：帕瑞昔布鈉對乳腺癌患者圍術(shù)期的免疫水平影響較小，對患者的免疫系統(tǒng)具有保護(hù)作用。

【關(guān)鍵詞】 帕瑞昔布鈉; 乳腺癌; 免疫水平

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Parecoxib Sodium on immunity of breast cancer patients.Method：A total of 60 patients undergoing radical mastectomy in our hospital from June 2015 to June 2017 were selected.The patients were randomly divided into control group and experimental group，30 cases in each group.The experimental group was given intravenous injection of 40 mg Parecoxib Sodium 15 minutes before operation，and control group was given intravenous injection of equal amount of Sodium Chloride 15 minutes before operation.The pain（VAS score），CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，IL-6，IL-10 levels and adverse reactions between two groups were compared.Result：The VAS scores of two groups at different time points after operation were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），however，the VAS scores of two groups showed a downward trend（P<0.05）.Immediate post-operative（T2）and after operation 12 hours（T3），the levels of CD4+ and CD4+/CD8+ in two groups were lower than those of before operation（T1），and the levels of CD8+ were higher than those of T1，the decrease of CD4+，CD4+/CD8+ and the increase of CD8+ in control group were more obvious than those of experimental group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After operation 12 hours（T3）and 24 hours（T4），the levels of IL-6 in two groups were higher than those of T1，and the levels of IL-10 were lower than those of T1，the increase of IL-6 and the decrease of IL-10 in control group were more obvious than those of experimental group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in two groups was compared，the differences was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Parecoxib Sodium has a little effect on the immune level of breast cancer patients during perioperative period，and has protective effect on the immune system of patients.

【Key words】 Parecoxib Sodium; Breast cancer; Immunity

First-authors address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.002

腫瘤患者本身常存在免疫抑制狀態(tài)，其次患者圍術(shù)期由于麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛刺激等因素導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)會進(jìn)一步抑制機(jī)體的免疫功能和過度炎癥反應(yīng)，免疫功能的減退可引起術(shù)后殘余腫瘤細(xì)胞生長、擴(kuò)散及術(shù)后感染[1]。圍術(shù)期有效的、完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛可有效降低手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，盡早恢復(fù)患者的免疫功能，從而改善患者預(yù)后[2]。阿片類藥物是臨床常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物，但其可抑制患者免疫功能[3]。近來研究表明，圍術(shù)期使用環(huán)氧合酶（COX）抑制劑對患者的免疫功能具有保護(hù)作用。帕瑞昔布鈉是伐地昔布的前體藥物，是一種選擇性COX-2抑制劑，具有緩解疼痛、減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)的作用，且對患者免疫功能影響較小，胃腸道不良反應(yīng)與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥物比較明顯減少[4]。本研究通過觀察帕瑞昔布鈉對乳腺癌患者免疫水平的影響，并探討其可能機(jī)制，為臨床提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月-2017年6月本院收治的行乳腺癌根治術(shù)的患者60例為研究對象，均為女性。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①ASA分級為Ⅰ～Ⅱ級;②年齡18～80歲;③術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前曾接受放化療、射頻融合、免疫治療等輔助治療者;②存在嚴(yán)重心肝腎及免疫系統(tǒng)疾病者;③妊娠或哺乳期婦女;④對本研究所用藥物過敏者。將患者隨機(jī)均分為對照組和試驗(yàn)組，各30例。本研究得到患者簽署知情同意書，并經(jīng)本院倫理委員會核準(zhǔn)。

1.2 方法 對兩組患者均進(jìn)行術(shù)前探視，術(shù)前禁食8 h，禁飲4 h，入室后開放靜脈通路，給予常規(guī)心電圖、血壓及血氧飽和度等監(jiān)測，靜脈輸注乳酸鈉林格氏液8 mL/（kg·h），麻醉誘導(dǎo)采用咪達(dá)唑侖（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980025，規(guī)格：2 mL/10 mg）0.05 mg/kg+芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H42022076，規(guī)格：2 mL/0.1 mg）4.0 μg/kg+丙泊酚（生產(chǎn)廠家：廣東嘉博制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143369，規(guī)格：50 mL/g）1.5 mg/kg+順苯磺酸阿曲庫銨（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格：10 mL×10瓶/盒）0.2 mg/kg，靜脈緩慢依次注射，5 min后進(jìn)行氣管插管，行機(jī)械通氣。麻醉維持給予吸入七氟烷濃度2%～3%，泵注瑞芬太尼和丙泊酚鎮(zhèn)痛，維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）值在40～60，根據(jù)術(shù)中情況給予順苯磺酸阿曲庫銨松肌。術(shù)后均給予患者自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛藥物采用芬太尼20 μg/kg+氯化鈉注射液稀釋至100 mL，速率1.5 mL/h，鎖定時(shí)間15 min。試驗(yàn)組于術(shù)前15 min給予帕瑞昔布鈉（生產(chǎn)廠家：大連輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130044，規(guī)格：40 mg/瓶）40 mg用氯化鈉注射液稀釋至5 mL后靜脈注射，對照組于術(shù)前給予等量氯化鈉注射液靜脈注射。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組年齡、體重、手術(shù)時(shí)間、出血量、液體輸注量、瑞芬太尼用量等圍術(shù)期一般資料;（2）比較術(shù)后2、6、12、24 h的疼痛情況，采用視覺模擬評分法（VAS）進(jìn)行評分，0分表示無痛，10分表示無法忍受的疼痛[5];（3）分別于術(shù)前（T1）、術(shù)后即刻（T2）、術(shù)后12 h（T3）及術(shù)后24 h（T4）靜脈采血5 mL，應(yīng)用美國BD公司生產(chǎn)的流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患者血漿白介素6（IL-6）和白介素10（IL-10）水平。（4）記錄并比較患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用F檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組圍術(shù)期一般資料比較 兩組年齡、體重、手術(shù)時(shí)間、出血量、液體輸注量及瑞芬太尼用量等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評分比較 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但兩組術(shù)后的VAS評分呈下降趨勢（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群和IL-6、IL-10水平比較 T2、T3時(shí)，兩組CD4+和CD4+/CD8+水平均低于T1，CD8+水平均高于T1，且對照組CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均較試驗(yàn)組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;T3、T4時(shí)，兩組IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且對照組IL-6升高、IL-10下降程度均較試驗(yàn)組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 對照組發(fā)生惡心嘔吐1例、心悸1例、眩暈1例，總發(fā)生率10.00%（3/30）;試驗(yàn)組發(fā)生惡心嘔吐3例、心悸2例、眩暈1例，總發(fā)生率20.00%（6/30），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.176，P=0.278）。

3 討論

手術(shù)切除是治療乳腺癌的有效手段，而患者圍術(shù)期的麻醉、手術(shù)應(yīng)激等因素均可影響患者的免疫功能[6-7]。免疫水平在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，患者多存在免疫水平異常，伴有免疫抑制因子水平升高，免疫促進(jìn)因子水平降低[8-10]。研究表明，圍術(shù)期患者機(jī)體防御機(jī)制受損，免疫水平與腫瘤術(shù)后殘余腫瘤細(xì)胞生長、擴(kuò)散及術(shù)后感染等緊密相關(guān)，而術(shù)后疼痛可抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)[11-12]。

T淋巴細(xì)胞亞群在免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中扮演著重要角色，T淋巴細(xì)胞與其他細(xì)胞及細(xì)胞因子間通過膜受體蛋白相互作用，維持機(jī)體的正常免疫應(yīng)答。CD4+為輔助誘導(dǎo)性T細(xì)胞，起輔助誘導(dǎo)細(xì)胞免疫及體液免疫作用，可通過釋放淋巴因子，激活其他細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng);CD8+為主要免疫抑制細(xì)胞，可特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，具有抑制體液免疫和細(xì)胞免疫以及細(xì)胞毒性效應(yīng)的作用[13-14]。而CD4+/CD8+比值是反應(yīng)機(jī)體免疫平衡的重要指標(biāo)，其數(shù)值異?？勺鳛槊庖吖δ芪蓙y的指標(biāo)之一[15-16]。手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后疼痛等圍術(shù)期不良因素引起免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用是導(dǎo)致機(jī)體免疫功能障礙的重要因素之一，對T淋巴細(xì)胞具有抑制作用，可誘發(fā)加速淋巴細(xì)胞凋亡，降低機(jī)體免疫水平。帕瑞昔布鈉是伐地昔布的前體藥物，是一種選擇性COX-2抑制劑，可選擇性通過抑制外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，從而發(fā)生抗炎和鎮(zhèn)痛作用[17-19]。本研究于術(shù)前15 min給予帕瑞昔布鈉靜脈注射，結(jié)果顯示，T2、T3時(shí)，兩組CD4+和CD4+/CD8+水平均低于T1，CD8+水平均高于T1，且對照組CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均較試驗(yàn)組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這表明帕瑞昔布鈉可明顯改善患者術(shù)后的免疫水平。此外，手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激反應(yīng)可通過IL-6和IL-10等釋放影響機(jī)體免疫水平，其中IL-6不僅可反映機(jī)體炎癥與疾病嚴(yán)重程度，還可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)其增殖;而IL-10是一種抗炎因子，可抑制巨噬抗原細(xì)胞活化及繼發(fā)的免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤活性[20-21]。本研究結(jié)果顯示，T3、T4時(shí)，兩組IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且對照組IL-6升高、IL-10下降程度均較試驗(yàn)組更明顯，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但兩組術(shù)后的VAS評分呈下降趨勢（P<0.05）。這進(jìn)一步表明，帕瑞昔布鈉對患者機(jī)體免疫水平影響較小，且未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，帕瑞昔布鈉對乳腺癌患者圍術(shù)期的免疫水平影響較小，對患者的免疫系統(tǒng)具有保護(hù)作用。

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（收稿日期：2018-06-19） （本文編輯：董悅）