程曉彤，鄧姍，孫愛軍，田秦杰，陳蓉

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730；2.沈陽(yáng)市婦嬰醫(yī)院，沈陽(yáng) 110011)

2010年WHO對(duì)9個(gè)亞洲國(guó)家剖宮產(chǎn)率的調(diào)查顯示，中國(guó)的剖宮產(chǎn)率居于首位，為46.2%[1]，并有逐年增高的趨勢(shì)；數(shù)據(jù)顯示2008年剖宮率為28.8%，2014年上升至34.9%[2]。隨著“二孩政策”的全面放開，有二胎生育要求的剖宮產(chǎn)女性越來(lái)越多，流行病學(xué)研究表明剖宮產(chǎn)與繼發(fā)不孕之間存在聯(lián)系，但這種聯(lián)系的內(nèi)在相關(guān)因素尚不清楚[3]。本研究旨在探究剖宮產(chǎn)史與后期繼發(fā)不孕相關(guān)因素的關(guān)系，以及對(duì)宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)后妊娠結(jié)局的影響，以利于臨床助孕指導(dǎo)。

資料與方法

一、資料來(lái)源

選擇2012年7月至2018年6月于北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科因特發(fā)性不孕接受宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)的繼發(fā)不孕病例中存在剖宮產(chǎn)史的患者65例作為研究組，對(duì)照組按1∶1比例隨機(jī)選取同期入院接受宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)的非剖宮產(chǎn)后特發(fā)性繼發(fā)不孕患者，按年齡、既往孕次、不孕時(shí)間等因素進(jìn)行病例配對(duì)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤40歲；單次剖宮產(chǎn)術(shù)后或?qū)m內(nèi)妊娠流產(chǎn)、引產(chǎn)、陰式分娩后；符合 WHO臨床繼發(fā)不孕定義[4]：既往有臨床妊娠史，正常無(wú)保護(hù)性生活≥12個(gè)月未能實(shí)現(xiàn)臨床妊娠；特發(fā)性不孕[5]：門診系統(tǒng)檢查除外排卵障礙、雙側(cè)輸卵管不通、具有輔助生育指征的男性少、弱精因素，造影后試孕至少半年仍未受孕的情況；同一配偶。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往異位妊娠手術(shù)史；既往明確的盆腔炎性疾病史；既往盆腔結(jié)核病史；既往輔助生殖技術(shù)助孕史；曾發(fā)生嚴(yán)重的剖宮產(chǎn)、流產(chǎn)或陰式分娩并發(fā)癥。

二、研究方法

1.病史采集：所有患者均進(jìn)行詳細(xì)的病史采集，包括基本信息(年齡、身高、體重)、月經(jīng)情況(經(jīng)期、周期、經(jīng)量、不規(guī)則子宮出血)、生育史(剖宮產(chǎn)、陰道分娩、藥物流產(chǎn)、人工流產(chǎn)、引產(chǎn))、繼發(fā)不孕時(shí)間、慢性盆腔痛(CPP)及痛經(jīng)情況。

2.剖宮產(chǎn)切口瘢痕缺陷(PCSD)的評(píng)估和分級(jí)：采用經(jīng)陰道超聲(TVUS)自剖宮產(chǎn)切口瘢痕缺陷的頂點(diǎn)到對(duì)應(yīng)漿膜層測(cè)量剩余肌層厚度；剩余肌層厚度與相鄰正常肌層厚度之比為剩余肌層百分比。PCSD分級(jí)(TVUS評(píng)估)[6]：剩余肌層厚度≤2.5 mm(3分)，> 2.5 mm(1分)；剩余肌層百分比：<20%(3分)，20%～50%(2分)，>50%(1分)；PCSD數(shù)量：1個(gè)(0分)，>1個(gè)(1分)；前次剖宮產(chǎn)次數(shù)：1次(0分)，>1次(1分)；月經(jīng)模式：正常(0分)，異常(1分)。分為輕度：2～3分，中度：4～6分，重度：7～9分。

3.宮腹腔鏡手術(shù)對(duì)不孕相關(guān)因素的評(píng)估：(1)盆腔粘連[7]：附件區(qū)：粘連包裹部分或全部輸卵管或卵巢或兩者；非附件區(qū)：存在于子宮和膀胱之間，或與結(jié)腸之間，或與腹壁固定的粘連；兩者均存在。(2)子宮內(nèi)膜異位癥(EM)：按EM部位分為卵巢EM、腹膜EM、子宮腺肌病、深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位癥(DIE)。(3)宮腔粘連：根據(jù)中國(guó)宮腔粘連分級(jí)[8]分為輕、中、重度。(4)輸卵管通暢情況：雙側(cè)通暢、雙側(cè)不通、部分受損。(5)PCSD情況：宮腔鏡下明確診斷是否存在PCSD。

4.宮腹腔鏡手術(shù)對(duì)不孕相關(guān)因素的治療：根據(jù)探查情況實(shí)施相應(yīng)手術(shù)(盆腔粘連分離術(shù)、內(nèi)膜異位病灶切除術(shù)、宮腔粘連分離術(shù)、輸卵管造口術(shù)等；PCSD剩余肌層厚度≥3 mm者行宮腔鏡下PCSD流出道成形術(shù)、<3 mm者行開腹/腹腔鏡/陰式PCSD瘢痕憩室切除修補(bǔ)術(shù)[9])。

5.術(shù)后妊娠情況隨訪：通過(guò)電話隨訪了解術(shù)后妊娠結(jié)局，包括妊娠方式、妊娠與手術(shù)的間隔時(shí)間及分娩結(jié)局等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者基本情況比較

兩組患者平均年齡、體重指數(shù)(BMI)、既往孕次、繼發(fā)不孕時(shí)間及月經(jīng)周期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。按年齡35歲分層，研究組大于35歲患者34 例(52.31%)，對(duì)照組27 例(41.54%)，分層后兩組年齡差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。按繼發(fā)不孕時(shí)間分層，兩組中繼發(fā)不孕時(shí)間>3年患者均為14 例(21.54%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

組 別病例數(shù)平均年齡BMI(kg/m2)既往孕次繼發(fā)不孕時(shí)間(年)月經(jīng)周期(d)研究組6535.38±3.7522.64±2.941.63±1.123.09±1.9429.77±3.65對(duì)照組6534.27±3.5722.50±3.491.54±1.093.22±1.9929.71±2.69

二、不孕相關(guān)因素比較

1.研究組與對(duì)照組：研究組異常子宮出血(AUB)的發(fā)生率為16.9%，主要表現(xiàn)為“經(jīng)期延長(zhǎng)”(90.9%，10/11例)和“月經(jīng)間期出血”(9.1%，1/11例)；對(duì)照組的AUB發(fā)生率為4.6%，均以“經(jīng)量減少”為主訴，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。慢性盆腔痛(CPP)和痛經(jīng)在研究組的發(fā)生率均高于對(duì)照組(P均<0.05)。研究組發(fā)現(xiàn)宮腔粘連8例，對(duì)照組中亦有宮腔粘連4例，均為輕度。腹腔鏡術(shù)中診斷盆腔子宮內(nèi)膜異位癥以及輸卵管通暢情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。研究組盆腔粘連發(fā)生率(76.9%)高于對(duì)照組(46.2%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中研究組盆腔粘連病例中發(fā)生于非附件區(qū)的比例(48.0%，24/50)顯著高于對(duì)照組(6.7%，2/30)(P=0.000)；對(duì)照組盆腔粘連病例以附件區(qū)粘連為主(66.7%，20/30)，兩組附件區(qū)及兩區(qū)域均存在粘連的發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表2)。

表2 兩組患者臨床表現(xiàn)及不孕相關(guān)因素的比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.研究組中有無(wú)PCSD亞組：研究組中診斷PCSD患者19例(29.2%)，與同組無(wú)PCSD的患者相比，異常子宮出血(經(jīng)期延長(zhǎng)、月經(jīng)間期出血)、慢性盆腔痛、痛經(jīng)的發(fā)生率均高于無(wú)PCSD者(P均<0.05)；PCSD評(píng)分2～7分(中位值3分)，剩余肌層厚度平均3.37 mm，小于無(wú)PCSD者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

三、術(shù)后妊娠結(jié)局

電話隨訪宮腹腔鏡聯(lián)合檢查及治療術(shù)后兩組患者的妊娠情況。研究組隨訪61例，對(duì)照組60例，共失訪9例。隨訪時(shí)間6個(gè)月至6年，研究組患者術(shù)后總體妊娠率低于對(duì)照組，有顯著性差異(P<0.05)，但兩組患者術(shù)后自然妊娠率無(wú)顯著性差異(P>0.05)；70%～80%自然妊娠發(fā)生在術(shù)后半年內(nèi)，高齡患者的妊娠率顯著低于年齡35歲及以下患者。但無(wú)論按妊娠間隔時(shí)間還是年齡分層，兩組間均無(wú)顯著性差異(P均>0.05)；除對(duì)照組存在1例異位妊娠外，其余均為宮內(nèi)妊娠，宮內(nèi)妊娠率無(wú)顯著性差異(P>0.05)；研究組隨訪中已分娩者均無(wú)子宮破裂病例(表4)。

組 別例數(shù)年齡aAUBCPP痛經(jīng)剩余肌層厚度(mm)a有PCSD1934.32±4.0110(52.60)?4(21.10)?11(57.90)?3.37±1.40?無(wú)PCSD4635.82±3.5910(2.20)10(2.20)9(19.60)4.24±1.25

注：a為獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；與無(wú)PCSD組比較，*P<0.05

表4 兩組患者宮腹腔鏡術(shù)后妊娠情況比較[n(%)]

注：與對(duì)照組相比較，*P<0.05

討 論

本研究采用病例對(duì)照的研究方法，回顧性分析剖宮產(chǎn)史對(duì)繼發(fā)不孕的影響，結(jié)果顯示有剖宮產(chǎn)史的患者中，PCSD的發(fā)生率為29.2%，與經(jīng)期延長(zhǎng)和經(jīng)間出血、CPP、痛經(jīng)等癥狀密切相關(guān)；盆腔除非附件區(qū)的粘連顯著高于對(duì)照組外，子宮內(nèi)膜異位癥以及輸卵管異常的診斷情況與對(duì)照組無(wú)顯著差異；宮腔異常除剖宮產(chǎn)瘢痕憩室外亦無(wú)顯著差異。兩組的術(shù)后自然妊娠率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，70%～80%自然妊娠發(fā)生在術(shù)后半年內(nèi)。

隨著我國(guó)全面二孩政策的實(shí)施，結(jié)合前期剖宮產(chǎn)率居高不下的狀況[1-2]，有剖宮產(chǎn)史而又希望生育二胎的夫婦逐漸增加，而剖宮產(chǎn)史是否是造成不孕的獨(dú)立因素并不明確[10-11]。故本研究希望就前期因特發(fā)性不孕接受宮腹腔鏡檢查的繼發(fā)不孕患者，進(jìn)行有無(wú)剖宮產(chǎn)史的病例對(duì)照研究，探討剖宮產(chǎn)史對(duì)不孕相關(guān)因素及治療后妊娠結(jié)局的影響。

目前為止，雖然各種流行病學(xué)研究表明剖宮產(chǎn)與繼發(fā)不孕之間存在聯(lián)系[12]，但很少有人研究這種聯(lián)系的內(nèi)在相關(guān)因素。本研究結(jié)果顯示有剖宮產(chǎn)史的繼發(fā)不孕患者，其輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥和宮腔粘連等常見不孕因素與無(wú)剖宮產(chǎn)史的對(duì)照組相比均無(wú)顯著差異，術(shù)后的自然妊娠率也無(wú)顯著差異(P均>0.05)。而針對(duì)有無(wú)PCSD分層后，顯示出癥狀和妊娠結(jié)局的差異趨勢(shì)，限于病例數(shù)量過(guò)少，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但值得進(jìn)一步觀察和研究。

剖宮產(chǎn)瘢痕缺陷(PCSD)是剖宮產(chǎn)術(shù)后的特異并發(fā)癥，1995年Morris[13]首次報(bào)道將經(jīng)期后異常子宮出血，盆腔痛和剖宮產(chǎn)后繼發(fā)不孕統(tǒng)稱剖宮產(chǎn)綜合征。隨著對(duì)此疾病的不斷認(rèn)識(shí)，2013年Allornuvor等[14]將剖宮產(chǎn)瘢痕缺陷(PCSD)定義為子宮前壁下段、子宮峽部或?qū)m頸管上段剖腹產(chǎn)切口部位形成的一個(gè)小龕，與經(jīng)期延長(zhǎng)、痛經(jīng)、經(jīng)間期出血、憩室內(nèi)積液和不孕有關(guān)。本研究超聲檢測(cè)PCSD的發(fā)生率為29.2%(19/65)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符(超聲檢測(cè)PCSD的發(fā)生率24%～88%[15])。因其缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，加之在許多婦女中PCSD可無(wú)癥狀或婦科醫(yī)師對(duì)本病沒(méi)有足夠的認(rèn)識(shí)，因此，難以準(zhǔn)確計(jì)算其患病率[16]。本研究結(jié)果顯示在研究組中，經(jīng)期延長(zhǎng)、經(jīng)間期出血、慢性盆腔痛、痛經(jīng)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，而去除PCSD者后，差異顯著性消失，提示這一結(jié)構(gòu)異常與上述癥狀的關(guān)聯(lián)性，可能與剖宮產(chǎn)后盆腔粘連造成子宮生理角度改變、經(jīng)血流出不暢、慢性子宮內(nèi)膜炎[17]等因素有關(guān)。這些癥狀不僅對(duì)患者生活質(zhì)量造成損害，也很大程度上影響患者生育計(jì)劃的實(shí)施。

本研究顯示，研究組術(shù)后總體妊娠率顯著低于對(duì)照組，分析原因可能在于對(duì)照組患者術(shù)后更多的選擇輔助生育技術(shù)產(chǎn)生選擇性偏倚，對(duì)照組大部分患者未生育，而研究組均為已生育且有二胎要求的患者，再生育的愿望不如未生育患者強(qiáng)烈，故而選擇IVF-ET者較少。因此，最理想的對(duì)照組應(yīng)為已生育且有二胎要求的陰式分娩后繼發(fā)不孕女性，但實(shí)際上在回顧性分析檢索的病例中，復(fù)合理想對(duì)照的病例不足10例，無(wú)法達(dá)到病例對(duì)照研究的基本數(shù)量要求，所以本研究重點(diǎn)關(guān)注術(shù)后的自然妊娠率。結(jié)果顯示兩組術(shù)后自然妊娠率無(wú)顯著性差異，進(jìn)一步按年齡及妊娠間隔分層后仍無(wú)顯著性差異，提示單純剖宮產(chǎn)史對(duì)患者日后自然生育力無(wú)明顯影響。

雖然不同的文獻(xiàn)從宮腔粘連[10]、輸卵管梗阻[12，18]和盆腔粘連[7，19]等不同角度闡述了剖宮產(chǎn)后繼發(fā)不孕的可能機(jī)制，但是本研究的結(jié)果并未證實(shí)這些因素在有無(wú)剖宮產(chǎn)史兩組中的差異，而PCSD可能是潛在的關(guān)鍵因素仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。其次，年齡與生育結(jié)局的重要相關(guān)性從某些角度再次得以驗(yàn)證。至于剖宮產(chǎn)史乃至PCSD對(duì)于IVF-ET的影響，有待于前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行考證。

總之，單純的剖宮產(chǎn)史并不增加輸卵管因素、盆腔子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔粘連等常見繼發(fā)不孕因素的發(fā)生率，而合并PCSD可能是導(dǎo)致異常子宮出血、慢性盆腔痛、痛經(jīng)的重要因素。對(duì)于不合并PCSD、有剖宮產(chǎn)史的繼發(fā)不孕患者，對(duì)不孕的處理與無(wú)剖宮產(chǎn)史的患者類似，自然妊娠結(jié)局也類似，而存在PCSD的患者則需要更多評(píng)估，局部解剖異常對(duì)于持續(xù)不孕和助孕的影響，都需要擴(kuò)大樣本量的長(zhǎng)期隨訪和前瞻性研究。