韓婷婷，于慧君，馮娜，張曉莉，陳曉燕

(新疆佳音醫(yī)院，烏魯木齊 830000)

隨著不孕癥的發(fā)病率逐漸增高，越來越多的不孕癥夫婦需要借助輔助生殖技術(shù)(ART)的幫助生育嬰兒。體外受精(IVF)是治療不孕癥的最有效方法，在世界范圍內(nèi)已被廣泛應(yīng)用。2013年，美國(guó)通過IVF助孕生育超過60 000名嬰兒，約占所有出生嬰兒的1.6%，這與其他發(fā)達(dá)國(guó)家的報(bào)道一致[1]。但是隨著ART的發(fā)展，醫(yī)源性多胎妊娠率也在明顯升高，這是由于在大多數(shù)ART周期中移植了多個(gè)胚胎所致。多胎妊娠對(duì)母親和嬰兒都會(huì)產(chǎn)生不同程度的危害。目前認(rèn)為限制移植胚胎數(shù)目是減少醫(yī)源性多胎妊娠發(fā)生的最佳措施。選擇性單胚胎移植(eSET)從2008年開始被人類受精與胚胎學(xué)會(huì)推薦常規(guī)使用[2]，美國(guó)單胚胎移植率也從2004年的1.8%上升到2012年的14.9%[3]。我國(guó)各中心胚胎移植數(shù)量各不相同，本研究將通過回顧性分析，研究并制定出符合本中心新鮮周期卵裂期胚胎移植策略。

資料和方法

一、研究對(duì)象與分組

選取2016年1月至2018年6月在新疆佳音醫(yī)院生殖中心首次行新鮮周期移植2枚卵裂期胚胎的患者。按患者年齡分層：<35歲1 612例，35歲～37歲455例，≥38歲400例。將患者按照移植優(yōu)質(zhì)胚胎的數(shù)目分為三組：移植0枚優(yōu)質(zhì)卵裂胚的患者歸為0優(yōu)胚組；移植1枚優(yōu)質(zhì)卵裂胚的患者歸為1優(yōu)胚組；移植2枚優(yōu)質(zhì)卵裂胚的患者歸為2優(yōu)胚組。

二、促排卵、體外受精及胚胎移植

促排卵、取卵、體外受精和胚胎培養(yǎng)按照本中心常規(guī)流程進(jìn)行。促排卵方案主要包括長(zhǎng)方案、超長(zhǎng)方案和拮抗劑方案。當(dāng)2個(gè)卵泡直徑達(dá)18 mm或3個(gè)卵泡直徑達(dá)16 mm以上時(shí)注射HCG(珠海麗珠醫(yī)藥)5 000～10 000 U。注射HCG后34～36 h 取卵，取卵后4～6 h行IVF或ICSI授精。授精后16～18 h觀察原核，67～69 h進(jìn)行卵裂胚質(zhì)量評(píng)分。本研究移植的優(yōu)質(zhì)胚胎是評(píng)分為I級(jí)的卵裂期胚胎(評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：取卵后 72 h 胚胎卵裂球數(shù)目7～9個(gè)，卵裂球的均勻度和胚胎碎片在2分及以下)。

三、觀察指標(biāo)

臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；著床率=孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；多胎妊娠率=大于1個(gè)孕囊的妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期總數(shù)×100%；早期流產(chǎn)率=12周前的妊娠丟失周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、<35歲患者移植不同優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的妊娠結(jié)局比較

<35歲患者移植卵裂期胚胎總體臨床妊娠率為72.02%，總體多胎妊娠率為46.34 %，其中移植2枚優(yōu)胚多胎妊娠占比87.92%。2優(yōu)胚組的著床率、臨床妊娠率、多胎率均顯著高于其他兩組(P<0.05)。0優(yōu)胚組的早期流產(chǎn)率(28.57%)顯著高于其他兩組(P<0.05)。隨著移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的增多，著床率、臨床妊娠率和多胎妊娠率在逐漸升高(表1)。

二、35～37歲患者移植不同優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的妊娠結(jié)局比較

35～37歲患者移植卵裂期胚胎總體臨床妊娠率為67.47%，總體多胎妊娠率 35.83%，其中移植2枚優(yōu)胚多胎妊娠占比87.27%。2優(yōu)胚組的著床率顯著高于其他兩組(P<0.05)。2優(yōu)胚組的臨床妊娠率顯著高于0優(yōu)胚組(P<0.05)，但與1優(yōu)胚組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2優(yōu)胚組的多胎妊娠率顯著高于1優(yōu)胚組(P<0.05)，但與0優(yōu)胚組無顯著差異(P>0.05)。2優(yōu)胚組的早期流產(chǎn)率與其他兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的增多，著床率、臨床妊娠率在逐漸升高(表2)。

表1 <35歲患者移植不同優(yōu)胚數(shù)妊娠結(jié)局比較(%)

注：與其他兩組比較，*P<0.05

表2 35歲～37歲患者移植不同優(yōu)胚數(shù)妊娠結(jié)局比較(%)

注：與2優(yōu)胚組比較，*P<0.05

三、≥38歲患者移植不同優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的妊娠結(jié)局比較

≥38歲患者移植卵裂期胚胎總體臨床妊娠率為40.50%，總體多胎妊娠率為25.93%，總體早期流產(chǎn)率為21.60%，其中移植2枚優(yōu)胚多胎妊娠占比95.24%。2優(yōu)胚組的著床率、臨床妊娠率均顯著高于其他兩組(P<0.05)；2優(yōu)胚組的多胎妊娠率、早期流產(chǎn)率與其他兩組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的增多，著床率、臨床妊娠率在逐漸升高(表3)。

表3 ≥38歲患者移植不同優(yōu)胚數(shù)妊娠結(jié)局比較(%)

注：與其他兩組比較，*P<0.05

討 論

2001年我國(guó)《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》規(guī)定35歲以下婦女首次ART最多移植2個(gè)胚胎，35歲及以上或有失敗史者最多移植3個(gè)胚胎[4]。隨著我國(guó)大陸輔助生殖技術(shù)三十余年的發(fā)展和不斷完善，各個(gè)中心的胚胎著床率及臨床妊娠率均顯著提高，但多胎妊娠率也相應(yīng)增多，因此建議進(jìn)一步減少胚胎移植數(shù)目，以降低多胎妊娠率，進(jìn)而規(guī)避母嬰的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)2014年ART監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示ART受孕人群中單胎妊娠中早產(chǎn)發(fā)生率為13.4%，雙胎妊娠為62.4%，三胎及以上97.7%會(huì)發(fā)生早產(chǎn)，多胎活產(chǎn)分娩的風(fēng)險(xiǎn)高于單胎分娩[1]。早產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致低出生體重、殘疾和死亡等不良分娩結(jié)果，是嬰兒死亡率和發(fā)病率增高的主要原因。與足月嬰兒相比，早產(chǎn)兒死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，健康和發(fā)育問題更多[5-7]。同時(shí)多胎妊娠會(huì)導(dǎo)致先兆子癇、子癇、胎盤早剝、剖腹產(chǎn)和產(chǎn)后出血等孕產(chǎn)婦死亡風(fēng)險(xiǎn)因素增高，從而使孕婦圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)增高[8-11]。相應(yīng)的與早產(chǎn)相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致醫(yī)療保健成本將增加[5-6，12]。因此，為了獲得更好的分娩結(jié)局，在考慮患者的年齡和預(yù)后的前提下[13-17]，應(yīng)鼓勵(lì)移植較少的胚胎。

我國(guó)通過多次生殖醫(yī)學(xué)會(huì)專家的討論，初步擬定出了專家共識(shí)以指導(dǎo)臨床。2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)關(guān)于移植胚胎數(shù)的專家共識(shí)[18]中指出，無論任何年齡、任何移植周期數(shù)，每周期移植胚胎數(shù)均應(yīng)≤2枚。對(duì)于預(yù)后良好的年齡35～37歲女性，建議選擇性單胚胎移植，以降低多胎妊娠率和母嬰并發(fā)癥；對(duì)于預(yù)后不佳或>37歲女性，可考慮雙胚胎移植，但須告知多胎妊娠和母嬰并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。選擇性單胚胎移植(eSET)是在大量可用胚胎中選擇一個(gè)胚胎置于子宮中，并將額外的胚胎冷凍保存。其中僅移植一個(gè)胚胎但無凍存胚胎的新鮮移植周期被認(rèn)為是單胚胎移植但不被認(rèn)為是eSET。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每100萬育齡婦女(15～44歲)中ART使用率從2014年的2 647增加到2015年的2 832。在年齡<35歲的婦女中，移植胚胎數(shù)平均數(shù)為1.6。然而，eSET的百分比從28.5%增加到34.7%?？傮w而言，ART受孕雙胎的比例從37.5%下降到33.9%，三胎及以上百分比從1.8%下降到1.4%[1]。對(duì)2015年進(jìn)行的ART周期分析的結(jié)果表明，大約一半與ART相關(guān)的多胎分娩是由于35歲以下的女性和接受贈(zèng)卵的患者移植了兩個(gè)新鮮胚胎。因此，在這些具有良好懷孕機(jī)會(huì)和單胚胎移植活產(chǎn)的患者中，將移植胚胎數(shù)量從兩個(gè)胚胎減少到一個(gè)胚胎可以降低ART雙胎的發(fā)生率[19-20]。

我國(guó)專家共識(shí)提出，在基本不影響胚胎著床率與累積妊娠率的基礎(chǔ)上，減少胚胎移植數(shù)目，通過一個(gè)階段的努力及臨床實(shí)踐，爭(zhēng)取盡早將我國(guó)IVF-ET 的多胎率降低至 20%以下。然而全國(guó)每個(gè)中心情況不一，應(yīng)當(dāng)制定符合本中心的胚胎移植數(shù)目的方案，在不影響累積妊娠率的前提下，降低多胎妊娠率。本研究發(fā)現(xiàn)，<35歲女性移植不同優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)會(huì)影響多胎妊娠率，總體臨床妊娠率為72.02%，總體多胎妊娠率為46.34%。移植2個(gè)優(yōu)胚與移植1個(gè)優(yōu)胚相比臨床妊娠率有所增高，但多胎妊娠占比卻達(dá)87.92%。對(duì)于<35歲患者，為了降低多胎妊娠率應(yīng)減少胚胎移植數(shù)目，對(duì)于預(yù)后良好者，應(yīng)積極要求單胚胎移植。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在評(píng)估年齡<35歲患者的所有新鮮周期時(shí)，臨床上不同eSET率之間的臨床活產(chǎn)率沒有顯著差異[21]。在本研究中，35～37歲女性中總臨床妊娠率為67.47%，總多胎妊娠率為35.83%，其中移植2枚優(yōu)胚多胎妊娠占比87.27%。因此對(duì)于預(yù)后良好的年齡35～37歲女性，建議選擇性單胚胎移植，以降低多胎妊娠率和母嬰并發(fā)癥。而在≥38歲女性中總體臨床妊娠率為40.50%，總體多胎妊娠率為25.93%，較<37歲女性明顯下降。因此對(duì)于>37歲或預(yù)后不佳女性，可考慮雙胚胎移植，但須告知多胎妊娠和母嬰并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的不足之處在于是回顧性研究，個(gè)別組樣本量較少，可能對(duì)研究結(jié)果存在一定影響，今后需擴(kuò)大研究樣本量并進(jìn)行后續(xù)追蹤。未來可以進(jìn)行大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來探討選擇性單胚胎移植在ART中的應(yīng)用。

綜上所述，eSET是降低多胎妊娠率強(qiáng)有力的手段。但眾所周知，由于擔(dān)心可能會(huì)降低每個(gè)周期的臨床活產(chǎn)率，使得這個(gè)策略未得到充分利用。正如疾病預(yù)防控制中心在全國(guó)范圍內(nèi)所報(bào)告的那樣，eSET并不會(huì)明顯降低每個(gè)患者的累計(jì)活產(chǎn)率。因此對(duì)于本中心而言，根據(jù)患者情況行選擇性單胚胎移植策略，通過降低年輕、預(yù)后良好女性移植的胚胎數(shù)目，可以在不明顯降低著床率和臨床妊娠率的情況下，顯著降低多胎率的發(fā)生。本研究結(jié)果也為其他生殖中心降低多胎妊娠率的策略提供參考，并為達(dá)到降低我國(guó)多胎率這一目標(biāo)做出努力。