馮彬

【中圖分類號】R287【文獻標識碼】B【文章編號】1672-3783（2019）08-03--01

骨性關(guān)節(jié)炎（ Osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨的變性，破壞及骨質(zhì)增生為特征，以疼痛，關(guān)節(jié)活動障礙為主要臨床表現(xiàn)的慢性退行性關(guān)節(jié)病。據(jù)調(diào)查，骨關(guān)節(jié)炎的總患病率約為15%，40歲以上的患病率則為10%-17%，60歲以上達50%，而在75歲以上則高達80%，該病的致殘率可高達53%。OA對人體危害很大，尤其危害老年人健康，給廣大患者造成痛苦及沉重的經(jīng)濟負擔。在世界范圍內(nèi)，隨著人口老齡化進程，到2020年OA將成為第四大致殘性疾病，而我國將成為世界OA患病人數(shù)最多的國家，因此尋求一種有效的治療方法以改善患者的生活質(zhì)量，越來越得到醫(yī)生和患者的關(guān)注，本文將進一步分析關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎的問題。

1 OA的發(fā)病機制

（1）軟骨細胞凋亡

軟骨細胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細胞，關(guān)節(jié)軟骨的穩(wěn)定依賴于軟骨細胞，而軟骨細胞又可以維持細胞外基質(zhì)的平衡，因此，損害軟骨細胞的功能和存活將會導致關(guān)節(jié)軟骨的損害。軟骨細胞負責胞外基質(zhì)的合成和更新，維持基質(zhì)的完整。軟骨細胞凋亡是關(guān)節(jié)軟骨退行性改變的病理因素之一。細胞凋亡是細胞程序性死亡的類型之一，包括一系列形態(tài)學改變，如細胞核固縮核裂解、質(zhì)膜出泡。此外，還伴隨一系列生化特征的改變，如線粒體外膜的通透化，效應(yīng)分子的激活，以及代謝酶的激活。細胞凋亡是一種高度節(jié)制性的調(diào)節(jié)方式，參與細胞的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、衰老和死亡的過程。

（2）基質(zhì)蛋白酶

關(guān)節(jié)軟骨是覆蓋在關(guān)節(jié)內(nèi)骨表面的一層軟骨組織，主要由軟骨細胞和細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）組成。ECM主要由組織液、I型膠原（Type II collagen，C II）和蛋白多糖組成。OA的發(fā)生主要是由軟骨細胞凋亡和ECM降解引起，且二者密切相關(guān)。ECM在關(guān)節(jié)軟骨生理病理變化中具有重要作用，參與調(diào)節(jié)軟骨的合成和分解代謝平衡。在OA中，軟骨細胞等會產(chǎn)生多種導致關(guān)節(jié)軟骨代謝平衡的細胞因子。這些細胞因子會影響軟骨細胞的代謝平衡，促進蛋白水解酶的分泌，從而促進關(guān)節(jié)炎的進程。

（3）細胞因子

OA是由多種因素引起的，多種細胞因子在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。軟骨細胞在軟骨內(nèi)成骨化中受到多種關(guān)鍵的生長因子和轉(zhuǎn)錄因子的緊密調(diào)節(jié)，包括轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming growth factor β，TGF-B） ，成纖維細胞生長因子（ Fibroblast growth factors， FGFs）等。TGF-B能抑制軟骨細胞肥大和成熟，因此，TGFB信號傳導的喪失與軟骨損傷有一定的相關(guān)性。

（4）基因遺傳性

OA是一種多因素疾病，具有很強的遺傳成分，遺傳概率為40%-65% ，且與關(guān)節(jié)部位有關(guān)。與OA相關(guān)基因的鑒定將有助于揭示其發(fā)病機制，并為OA的基因靶向治療提供方向。研究者對大量OA患者及正常人進行了相關(guān)基因的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（Genome wide as-sociation study ，GWAS） ，結(jié)果顯示，在OA患者中，有近80個基因發(fā)生突變或出現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide poly morphism， SNPs）的改變。其中一些基因是重要的結(jié)構(gòu)或是與ECM相關(guān)的因子，如Wnt通路中關(guān)鍵的信號分子Sfrp3，骨形態(tài)基因蛋白（Bone morphogenetic protein， BMP）通路中的Gdf5和TGFB信號通路中的Smad3。此外，在表觀遺傳學中發(fā)現(xiàn)，一些miRNA也調(diào)節(jié)軟骨細胞中基因的表達。

2 OA的治療藥物

（1）抗炎鎮(zhèn)痛藥

2000年，歐洲風濕病防治聯(lián)盟在OA的治療指南中，將對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥作為OA的一線治療藥物。NSAID 類藥物具有鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。NSAIDs 在關(guān)節(jié)滑液中具有較長的半衰期，使藥物容易在髖關(guān)節(jié)處累積。在OA患者中，NSAIDs主要緩解患者癥狀，如疼痛、腫脹和僵硬等。

（2）氨基葡萄糖和軟骨素

氨基葡萄糖（ Glu-cosamine ，GL）和軟骨素（ Chondroitin，CH）作為營養(yǎng)補充劑已獲得廣泛應(yīng)用，是兩類潛在的軟骨保護劑和OA治療藥物。GL大量表達于關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)液中，其作為一種天然氨基單糖衍生物，是軟骨基質(zhì)中合成蛋白聚糖必需的成分。GL參與透明質(zhì)酸和聚氨基葡萄糖的合成，是健康關(guān)節(jié)軟骨的組成成分，其能促進軟骨基質(zhì)膠原蛋白合成，刺激軟骨細胞產(chǎn)生蛋白多糖，抑制MMPs的表達，維持軟骨代謝平衡。

（3）糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素治療OA具有雙重作用，一方面，糖皮質(zhì)激素能夠降低毛細血管通透性，減輕0A患者因炎性反應(yīng)造成的病灶處充血、炎性細胞浸潤及組織液滲出;通過抑制炎性因子（如IL-6.TNF.INF等）的釋放，降低血管內(nèi)皮細胞對白細胞的黏附;還能生成皮質(zhì)素與脂調(diào)素等特異性蛋白，抑制磷脂酶A2活性，減少PGE2和白三烯的合成與釋放，從而減緩炎癥進程。另一方面，糖皮質(zhì)激素能夠抑制軟骨細胞增殖、促進軟骨細胞凋亡而導致關(guān)節(jié)損傷;影響軟骨基質(zhì)細胞新陳代謝，破壞軟骨下骨生理環(huán)境;還能抑制關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)末梢的本體感覺和痛覺傳導，導致關(guān)節(jié)在患病情況下繼續(xù)負重，加重病情。

3 骨關(guān)節(jié)炎的具體治療方法

（1）干細胞療法

通過軟骨生成細胞或軟骨組織移植替換損傷的關(guān)節(jié)軟骨是治療OA的一條潛在途徑。研究表明，誘導人類多能干細胞向軟骨生成細胞分化具有可行性，干細胞療法是治療OA的新型療法。TGFB與Wnt協(xié)同能夠刺激成骨細胞和軟骨細胞分化，Craft等發(fā)現(xiàn)，在多功能干細胞（ Pluripotent stem cells ， PSCa）衍生的軟骨祖細胞中激活TGFf信號通路，能夠促進軟骨細胞發(fā)育，這種TGFβ處理的細胞能夠在體外和免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成穩(wěn)定的軟骨組織。人類骨髓間質(zhì)細胞（ Marrow stromal cell， MSCs）具備造血和免疫調(diào)節(jié)功能，還包含小部分促進骨骼分化的干細胞。

（2）靶向治療法

靶向療法是指在治療的過程中有目的地針對某一特定目標或部位，使藥物準確到達病變區(qū)域，從而減少藥物用量及降低不良反應(yīng)。應(yīng)用的技術(shù)有單克隆抗體靶向治療等。抑制NGF能夠緩解OA和慢性腰背疼等引起的慢性疼痛，美國再生元公司研發(fā)出一種單抗藥物Fasi-numab，可通過靶向結(jié)合NCF蛋白，阻斷其活性，從而減輕OA患者疼痛。Fasinumab 與安慰劑相比具有顯著療效，臨床上用于對當前鎮(zhèn)痛療法治療不耐受且伴有髖關(guān)節(jié)或膝蓋中重度骨關(guān)節(jié)炎患者。

（3）基因療法

基因療法中最關(guān)鍵的步驟是找到促進軟骨恢復的過表達蛋白和基因，通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)將基因或序列導入細胞中，取代或矯正缺陷基因，實現(xiàn)治療遺傳性疾病的目的。臨床研究表明，基因療法能夠改變OA患者代謝和炎癥的平衡，可能成為關(guān)節(jié)軟骨和軟骨修復潛在的治療策略?；虔煼梢哉T導治療因子的過表達或抑制關(guān)節(jié)退行性病變相關(guān)基因的表達?；虔煼ǚ譃橐韵聨讉€類型：生長因子，轉(zhuǎn)錄因子，抗炎因子，軟骨細胞增殖、分化、成熱相關(guān)的信號蛋白，胞外基質(zhì)蛋白和胞外基質(zhì)蛋白受體。

（4）中藥辨證施治

本病隨著年齡增加患病率逐漸提升，隨年齡增長，氣血虧虛，肝腎不足，筋骨失于灞養(yǎng)，日久退化形成骨性關(guān)節(jié)炎。因此，臨床中藥處方常以補益肝腎及氣血為基礎(chǔ)方藥，并根據(jù)外感邪氣的不同加減用藥。針對膝痹氣血不足合并肝腎虧虛證，處方：熟地黃、當歸、川芎、白芍、干姜、骨碎補、五加皮各10g，丹參、木瓜各20g秦艽、羌活、高良姜、延胡索各15g，此方功效溫經(jīng)散寒、祛風除濕，并能舒筋活絡(luò)止痛。

（5）西藥治療經(jīng)驗

患者以疼痛為主訴，在無特殊禁忌癥情況下，治療可以止痛為先，緩解病情，尤適用于輕癥骨關(guān)節(jié)炎患者。而非甾體類抗炎藥物（NSAID）既可以止痛又有抑制炎癥反應(yīng)功效，如塞來昔布膠囊200 mg，每天1次，常能取得良效。但此類藥物會增加胃腸道反應(yīng)以及心血管事件的發(fā)生，因此有此類風險者需謹慎使用。對于急性疼痛發(fā)作，使用NSAID類藥不能充分緩解，可適當給以口服曲馬多緩釋片100 mg，早晚各1次。必要時可結(jié)合局部膏藥外敷、肌肉注射及靜脈注射予以治療。

（6）手術(shù)治療

對于內(nèi)科保守規(guī)范治療無效的患者，可根據(jù)影像學特征判斷需要采取的手術(shù)治療。如以關(guān)節(jié)增生并軟骨游離體卡壓關(guān)節(jié)間隙者，可通過關(guān)節(jié)鏡手術(shù)處理，通過關(guān)節(jié)鏡沖洗關(guān)節(jié)間隙內(nèi)的碎骨片或雜質(zhì)，減輕壓迫癥狀，進行游離體摘除。面關(guān)節(jié)軟骨已經(jīng)磨損而單側(cè)間隙為主者，肢體力線不平衡，可采用截骨術(shù)或單髁置換治療，糾正下肢力線，恢復原有負重能力。病變甚者，采用全膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)，由此減輕骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀，恢復患肢功能。

4 總結(jié)

骨性關(guān)節(jié)炎屬于慢性進展性關(guān)節(jié)病變，病程隨著年齡增長逐漸增加。而且此疾病的治療目的在于緩解來診患者的疼痛，阻止以及延緩病情快速惡化，可通過醫(yī)生的干預措施和病人個體的生活習慣改變，保護關(guān)節(jié)功能，改善生活質(zhì)量。同時，此病應(yīng)根據(jù)辨證進行個體化論治，充分考慮患病主導因素、受累關(guān)節(jié)部位、局部炎性反應(yīng)、伴隨癥狀以及對治療后效果的期望值給予治療?？梢詫⒅委煼譃楸Ｊ胤绞郊笆中g(shù)方式，早中期以保守為主，晚期必要時可進行手術(shù)治療，這種治療理念及措施值得推廣與傳承。

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