郭 曦， 莊榮源， 申 鋒， 劉天舒， 李 泓， 周宇紅

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032

橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)是源于向橫紋肌分化的原始間葉細胞，并由不同分化程度的橫紋肌細胞組成的軟組織惡性腫瘤。RMS好發(fā)于頭頸部，其次為泌尿生殖系統(tǒng)和肢體，發(fā)病高峰為7歲以下兒童和12～18歲青少年[1]。在兒童及青少年肉瘤患者中，RMS約占50%。一般將發(fā)病年齡大于19歲的RMS定義為成人RMS。因成人RMS罕見，目前相關(guān)文獻大多為個案報道。且因其起病多位于“不利”器官，病理類型較兒童及青少年復(fù)雜，目前尚缺乏規(guī)范的診斷及治療方案，相關(guān)生存數(shù)據(jù)也欠缺。因此，本研究對就診于我院RMS患者的臨床資料進行總結(jié)，以探討VAC(長春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺)/IE(異環(huán)磷酰胺+依托泊苷)方案在成人晚期RMS一線治療中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月1日至2018年12月31日在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的成人RMS患者27例，其中，男性7例，女性9例，中位年齡31(16～64)歲。8例接受術(shù)后輔助治療，19例接受姑息治療。姑息治療患者中，3例為術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)，其中2例接受姑息化療、1例接受姑息放化療；余16例為遠處轉(zhuǎn)移，接受以VAC/IE方案為主的治療。16例患者的性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤病理類型、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、治療情況見表1。其中，1例患者為16歲，其余患者均大于19歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 16例患者臨床資料

*腦膜部1例

1.2 治療方案 16例晚期成人RMS患者初發(fā)即為Ⅳ期，其中失去手術(shù)機會者8例。另8例術(shù)后進行輔助治療后復(fù)發(fā)，其中4例有行輔助放療史。16例患者中有3例在姑息化療進展后接受姑息性放療。16例患者均接受化療，姑息一線化療方案為VAC與IE交替。其中1例腦轉(zhuǎn)移患者在此基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，1例因腎功能不全單用VAC方案。4例患者因疾病進展后加用二線及以上治療，藥物包括伊立替康、替莫唑胺、阿霉素、索坦、貝伐珠單抗等。

1.3 療效及不良反應(yīng)評定 每2周期化療后，參照RECIST 1.1進行腫瘤學(xué)評估，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，計算總體有效率(ORR)及疾病控制率(DCR)。ORR為CR與PR百分比之和；DCR為CR、PR與SD百分比之和。記錄患者的疾病無進展生存時間(PFS)及總生存時間(OS)。不良反應(yīng)參照CTC AE 4.0標(biāo)準(zhǔn)記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Prism 5.0軟件進行分析，采用Kaplan-Meier曲線進行生存分析，采用Cox回歸模型進行生存的單因素分析。檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 化療情況及預(yù)后 16例Ⅳ期患者共接受VAC/IE方案治療2～12個周期，共93個周期，中位治療5個周期，平均隨訪13個月?；?個周期后，2例CR、4例PR、5例SD、5例PD，ORR為37.5%，DCR為68.8%。

16例患者的中位疾病無進展生存期(mPFS)為 5.8(1.5～28)個月，中位總生存期(mOS)為 15(4.5～36)個月(圖1)。其中，2例CR的患者分別獲得了11個月和15個月的PFS；1例PR患者接受12個周期治療后達到CR，獲得22個月的PFS，另3例PR患者分別獲得3.5、5.6、28個月的PFS。1例腦轉(zhuǎn)移患者化療后顱外轉(zhuǎn)移灶控制較好，但顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶進展；1例PR患者亦是在顱外轉(zhuǎn)移灶控制較好的情況下短時間內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。

圖1 接受VAC/IE方案一線姑息化療患者的PFS(A)和OS(B)

2.2 患者預(yù)后單因素分析 按照性別、發(fā)病年齡是否大于31歲、起病部位為“有利”或“不利”、病理亞型胚胎型或其他、轉(zhuǎn)移部位為單個或多個，原發(fā)灶是否接受手術(shù)切除進行單因素分析，結(jié)果(表2)顯示：多個臟器轉(zhuǎn)移為影響患者接受VAC/IE方案一線姑息化療后PFS(HR=4.339，95%CI 1.274～14.78，P=0.003)與OS(HR=3.328，95%CI 1.013～10.93，P=0.041)的危險因素。單個與多個臟器轉(zhuǎn)移患者的mPFS分別為 22、3.5個月，mOS分別為26、6.5個月(P<0.05，圖2)；胚胎型與其他病理亞型患者的mPFS分別為11、5個月，mOS分別為26、15個月，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 影響該組患者預(yù)后的單因素分析

HR：風(fēng)險比

圖2 器官轉(zhuǎn)移患者的PFS(A)和OS(B)

2.3 化療相關(guān)不良反應(yīng) 結(jié)果(表3)顯示：化療不良反應(yīng)以血液異常改變及消化系統(tǒng)反應(yīng)為主，其中3級及以上中性粒細胞下降34例次(36.6%)、血小板下降21例次(22.6%)、惡心嘔吐27例次(29.0%)。

表3 93個治療周期中不良反應(yīng)發(fā)生情況 n (%)

3 討 論

國際RMS研究組(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group，IRSG)和兒童軟組織腫瘤組(Children’s Oncology Group Soft-Tissue Sarcoma Committee，COG-STS)將RMS的發(fā)病部位分為“有利”和“不利”部位。其中，有利部位指眼眶、頭頸部(不包括腦膜旁)、膽道和肝臟、泌尿生殖系統(tǒng)(不包括膀胱、前列腺)；其余均屬于“不利”部位。IRSG依據(jù)手術(shù)后腫瘤殘留范圍將RMS分為Ⅰ～Ⅳ組[2]；COG-STS將腫瘤原發(fā)部位納入RMS分期，其中，有遠處轉(zhuǎn)移時均為4期[3]。Ⅳ組及4期患者均為高危，預(yù)后差。本研究中納入的16例均為高危患者。文獻[4]報道，成人RMS患者“不利”部位發(fā)病達65%，而兒童患者中僅為55%。本研究中16例晚期成人患者的發(fā)病部位與兒童患者基本符合，以頭頸部(包含腦膜部)為主，“不利”部位發(fā)病達 62.5%。

病理診斷為RMS診斷金標(biāo)準(zhǔn)。在顯微鏡下，RMS多表現(xiàn)為藍染的小圓細胞腫瘤， Desmin和Myogenin常陽性[5]。RMS有2種基本病理亞型形態(tài)，其中以胚胎型常見，腺泡狀少見。在成人患者中，RMS有另一類病理亞型，即多形型。一般認為，腺泡狀亞型較胚胎型尤其是位于“有利”部位的胚胎型更具侵襲性，患者預(yù)后更差。Joshi等[6]則認為，成人RMS患者中腺泡狀比例較高是其預(yù)后差的原因。本組病例中，胚胎型患者占56.3%，雖然PFS及OS與其他病理亞型患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但均較其他病理亞型患者時間長。

胚胎型和腺泡狀RMS遺傳學(xué)改變各具特征。大多胚胎型RMS中存在11p15染色體位點的雜合性缺失(LOH)。這可能引起胰島素生長因子Ⅱ(IGFⅡ)過表達，也可能導(dǎo)致目前尚未明確的抑癌基因失活，同時導(dǎo)致促進正常肌肉細胞生長的基因過量表達[7]。而腺泡狀RMS存在特征性基因轉(zhuǎn)位，即PAX基因的一部分(最多見為2號染色體的PAX3基因，其次為1號染色體的PAX7基因)與FKHR基因(位于13號染色體)的一部分發(fā)生融合，從而形成新的“雜交”基因(PAX3/7-FKHR)[8]。新基因可以活化正常情況下非活化的促生長基因，同時關(guān)閉活化的生長抑制基因[9]。此外，腺泡狀RMS中還發(fā)現(xiàn)MYCN、CKD4等多個基因的異常[10]。

RMS惡性程度高，且易播散，全面仔細的影像學(xué)評估有利于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。對于原發(fā)病灶，目前最佳的檢查方法為MRI，而CT可以了解腹盆腔淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移情況，骨掃描有利于發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。另部分患者需行骨穿和腰穿。本研究中2例患者術(shù)后2周內(nèi)即發(fā)生轉(zhuǎn)移，而其術(shù)前均未進行全面的影像學(xué)評估，因此不能排除術(shù)前轉(zhuǎn)移。此外，轉(zhuǎn)移部位及轉(zhuǎn)移腫瘤負荷反映腫瘤的侵襲能力。本研究中，多個部位轉(zhuǎn)移患者的生存時間明顯短于單一部位轉(zhuǎn)移患者。

臨床上成人RMS的治療多參考兒童RMS進行。對于無轉(zhuǎn)移的RMS患者，VAC(長春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺)方案療效明確且引起的不良反應(yīng)較輕，目前被IRSG推薦為治療RMS的金標(biāo)準(zhǔn)；也有部分中心選擇類似尤文肉瘤的VAC方案(長春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺)治療[3]。對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的RMS患者(3年總生存率低于30%)，在VAC方案基礎(chǔ)上加用IE方案能改善預(yù)后[11]。成人RMS二線治療可以選用伊立替康或拓撲替康[12]。

目前成人RMS的化療獲益仍有爭議：Hawkins等[13]認為，化療不能給大于21歲的成人患者帶來生存益處；但Ferrari等[14]回顧分析了171例成人RMS患者，顯示化療ORR為85%(50/59)，雖然低于兒童相關(guān)數(shù)據(jù)，但明顯優(yōu)于其他成人肉瘤，表明成人可采用與兒童類似的治療方案。本研究發(fā)現(xiàn)，VAC/IE方案對晚期成人RMS患者的ORR為 37.5%，DCR達68.8%，說明該方案的療效較好。然而，本研究同時發(fā)現(xiàn)，該方案對顱內(nèi)病灶控制不佳，1例原發(fā)顱內(nèi)RMS患者化療4個周期后初次評估時即為PD，1例患者外周病灶控制佳，但短時間內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；而且，患者中位PFS和中位OS均較短，分別為5.8、15個月，提示該方案易發(fā)生耐藥，晚期成人RMS缺乏有效的維持治療手段。

由于IE方案易引起骨髓抑制，2014年后，本中心所有選擇該方案的患者均給予長效粒細胞集落刺激因子進行預(yù)防性升白細胞治療，且大部分患者給予三聯(lián)止吐方案(鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松、阿瑞匹坦)，明顯降低了相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，VAC/IE方案能提高晚期成人RMS療效，改善患者預(yù)后，且不良反應(yīng)可控。隨著基因檢測技術(shù)的進步，將出現(xiàn)新的治療方法，使該病的診治水平不斷提高。