陳怡雯 蘇婷 蘇忠蘭

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科 210029

銀屑病是一種常見的以紅斑、鱗屑為主要臨床表現的慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病，病因尚不明確，目前認為與遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素有關。近年發(fā)現，銀屑病與心腦血管疾?。?］、代謝綜合征［2］、精神心理疾病［3］、淋巴瘤［4］及炎癥性腸?。?］等具有相關性，因此認為銀屑病已不僅僅是皮膚病，更是系統(tǒng)性的炎癥性疾病。信號轉導與轉錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一種重要的轉錄因子，與腫瘤、自身免疫性疾病等相關。近年研究發(fā)現，STAT3在銀屑病發(fā)病中起關鍵作用［6］，本文就二者的關系作一綜述。

一、銀屑病發(fā)病機制

目前認為，銀屑病是在遺傳易感基因和環(huán)境因素影響下，角質形成細胞（KC）與免疫系統(tǒng)（尤其是T 細胞）共同介導的自身免疫性疾?。?］。銀屑病發(fā)病具有遺傳異質性和種族差異性，遺傳因素在其中發(fā)揮重要作用，全基因組關聯(lián)分析（GWAS）迄今累計發(fā)現90 個銀屑病易感基因［8］，它們與抗原提呈、白細胞介素（IL）-23軸、T細胞分化、固有免疫、負性調控等多個銀屑病免疫應答環(huán)節(jié)相關［9］。

環(huán)境因素如紫外線暴露、藥物、飲食、感染、心理因素等可引起免疫紊亂，在銀屑病起病、發(fā)展及復發(fā)中有重要作用。環(huán)境因素可通過與遺傳及表觀遺傳相互作用影響銀屑病發(fā)病，其中表觀遺傳學修飾起不可忽視的作用［10］。

近年來一些自身抗原也陸續(xù)被發(fā)現與銀屑病相關。角蛋白17（keratin 17，K17）是唯一可由銀屑病相關細胞因子誘導表達的角蛋白，其與鏈球菌M6 蛋白具有相同的序列ALEEAN，可刺激T 細胞活化和增殖?？咕腖L37 不僅能通過IL-23/Th17軸激活樹突細胞，還能刺激T細胞介導適應性免疫。它們都在銀屑病中高表達，并具有刺激適應性免疫應答的作用，因此被認為是銀屑病的自身抗原［11-12］。

T 細胞介導的免疫反應在銀屑病發(fā)病中具有重要作用。早期研究認為Th1細胞起主要作用，近年來發(fā)現IL-23/Th17 軸在發(fā)病中占核心地位（圖1）。皮膚損傷或感染使KC 釋放抗原，激活具有抗原提呈作用的樹突細胞，后者遷移至引流淋巴結，產生IL-6、IL-23 介導初始T 細胞向Th17分化，成熟的Th17細胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等細胞因子，作用于KC 使其過度增殖、異常分化，KC 還能分泌多種細胞因子、趨化因子、抗菌肽，趨化Th17 等炎癥細胞至皮膚，從而形成正反饋環(huán)路，促進銀屑病的發(fā)生發(fā)展。KC 分泌的血管內皮生長因子（VEGF）具有促進血管生成的作用。近年發(fā)現，IL-36通路在膿皰性銀屑病發(fā)病中具有重要作用，它與IL-23/Th17軸在銀屑病發(fā)病中相互關聯(lián)、相互促進［13］。

固有免疫中的中性粒細胞也參與銀屑病發(fā)?。?4］，它以細胞外誘捕網的方式分泌細胞因子及炎癥介質，代替中性粒細胞發(fā)揮長期的免疫功能。

二、STAT3信號轉導通路

1.STAT3分子：STAT3存在于細胞質中，可被多種胞外信號激活，進入細胞核影響基因的轉錄發(fā)揮生物學功能，具有信號轉導和轉錄調控雙重功能。其有6個功能結構域：N端氨基酸保守序列、螺旋區(qū)、DNA結合結構域、連接區(qū)、SH2結構域和C 端轉錄激活區(qū)。其中SH2 結構最保守，也是功能最重要的區(qū)域。天然存在的STAT3 具有兩種形式：STAT3α 和 STAT3β，相對分子質量分別約為 89 000 和80 000，STAT3β在C端缺失一段序列，一般認為它對STAT3通路起負向調控作用。STAT3中兩個位點的磷酸化被認為與其轉錄活性密切相關，一個是705 位酪氨酸位點（Tyr705），另一個是727 位絲氨酸位點（Ser727），后者能使STAT3的轉錄活性最大化［15］。

圖1 STAT3 在銀屑病發(fā)病中的作用模式圖 皮膚在損傷或感染的刺激下釋放抗菌肽，激活樹突細胞產生白細胞介素（IL）-6、IL-23等細胞因子，繼而激活STAT3，促進IL-21的產生并形成IL-21/STAT3的自分泌環(huán)路，促進Th17細胞分化；Th17細胞產生促炎因子IL-17、IL-22等，通過激活角質形成細胞（KC）中STAT3使之過度增殖、異常分化，產生自身抗原K17，進一步激活T細胞形成正反饋通路，分泌血管內皮生長因子（VEGF）促進血管生成?！钍維TAT3的激活

2.STAT3 信號通路的激活及調節(jié)：STAT3 的激活途徑包括：①JAK/STAT途徑，是STAT3激活的經典途徑，當多種細胞因子或生長因子與靶細胞膜上相應受體結合后，受體發(fā)生二聚化并激活受體相關性激酶JAK（主要為JAK1、JAK2和TYK2），受體的酪氨酸殘基被JAK磷酸化后進一步招募 STAT3 分子，STAT3 第 705 位酪氨酸進而被 JAK 磷酸化；②絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK），具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，可使STAT3 第727 位絲氨酸磷酸化，并使之與Ras 途徑相聯(lián)系，調控STAT3 與靶基因的結合；③非受體型酪氨酸激酶也可激活STAT3［16］。兩個磷酸化的STAT3分子通過SH2結構域相互作用形成二聚體，進入細胞核，識別并結合靶基因啟動子區(qū)GAS 樣序列，調控基因轉錄。STAT3 對基因的調控受細胞類型、轉錄共激活/抑制因子、募集的轉錄因子如干擾素調節(jié)因子、活化T細胞核因子、核因子κB、叉頭狀/翼狀螺旋轉錄因子3（forkhead or winged helix transcription factor 3，Foxp3）、SMAD以及細胞因子微環(huán)境等因素的影響［17］。

STAT3 的負向調控：①細胞因子信號抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）可影響STAT3 的磷酸化，減弱信號傳遞；②活化的STAT 蛋白抑制劑（protein inhibitors of activated STATs，PIAS）可阻礙STAT3 二聚化及二聚體與DNA 的結合；③蛋白質酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）可使 STAT3 去磷酸化而失活［17］；④表觀遺傳修飾可直接或間接調控STAT3活性，如miRNA、乙?；揎椀龋?8］；⑤非磷酸化的STAT3（U-STAT3）可結合到DNA序列的AT富集區(qū)，調控基因轉錄［19］。

3.STAT3 的生物學功能：STAT3 參與炎癥反應和細胞增殖、存活、凋亡、遷移及血管生成、胚胎發(fā)育等多種重要的生物學過程，包括誘導細胞周期調控基因如c-myc、pim-1、cyclin D1 的表達調節(jié)細胞增殖，上調抗凋亡基因如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等從而延長細胞壽命，抑制細胞毒性T細胞介導的抗腫瘤效應促進腫瘤產生等［20］。正常情況下STAT3的激活迅速而短暫，它的異?；罨c腫瘤、自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、銀屑病等的發(fā)生有關［21］。

三、銀屑病與STAT3的關系

Sano等［6］發(fā)現銀屑病患者KC中STAT3異常活化，但其他表現為表皮過度增生的炎癥性皮膚病中并沒有發(fā)現STAT3 表達的異常升高，因此認為STAT3 的活化與銀屑病發(fā)病相關。他們進一步構建了K5.Stat3C 轉基因鼠，其KC可組成性表達STAT3的活化形式——Stat3C，發(fā)現小鼠在出生2周內可自發(fā)或在外界刺激下發(fā)生銀屑病樣皮疹，其KC中多種銀屑病相關基因轉錄增多，進一步提示STAT3 在銀屑病的發(fā)病中起重要作用。以下根據STAT3在銀屑病不同發(fā)病環(huán)節(jié)中的作用進行分類討論。

1.參與Th17細胞分化：免疫反應中，初始T細胞的分化方向受病原相關分子模式的種類、抗原數量及T細胞-抗原提呈細胞間的作用強度等因素影響。初始T細胞分化過程中，IL-2和轉化生長因子β1分別激活STAT5和SMAD，它們都能誘導Treg 細胞特異性轉錄因子Foxp3 的表達，此外，SMAD能誘導Th17細胞特異性轉錄因子維A酸相關孤核受體γt（retinoid-related orphan nuclear receptor γt，RORγt）的表達，至此，初始T細胞發(fā)育為Treg 和Th17共同的前體細胞。該前體細胞的最終分化方向取決于微環(huán)境中能改變Foxp3和ROR-γt相對豐度的細胞因子，高濃度的轉化生長因子β1足以誘導前體細胞分化為Treg，但炎癥反應中IL-6 的產生和持續(xù)刺激能激活STAT3 通路，進而誘導IL-21 表達，形成IL-21/STAT3 自分泌環(huán)路，從而引起STAT3 持續(xù)激活，上調ROR-γt豐度，使前體細胞向Th17分化［22］。STAT3在激活狀態(tài)下，轉錄因子 RORγt 和 RORα 還可誘導 IL-23R 表達，而IL-23對Th17細胞的存活和穩(wěn)定有重要作用。Th17細胞分化過程中多種關鍵細胞因子如IL-6、IL-21、IL-23 的功能都依賴STAT3，而Th17 細胞是銀屑病發(fā)病中的關鍵細胞，因此STAT3對銀屑病發(fā)病有重要作用［22］。

2.參與KC 的過度增殖和異常分化：Th17 和Th22 細胞分泌的IL-22 在銀屑病皮膚表型形成中具有重要作用。Zheng 等［23］在小鼠耳部局部注射IL-23，發(fā)現表皮增厚及STAT3磷酸化水平升高，敲除IL-22后表皮厚度和STAT3磷酸化水平明顯降低，因此推斷IL-22 通過激活STAT3 介導IL-23引起的棘層肥厚。Zhang等［24］研究發(fā)現，IL-22作用于HaCaT細胞可以激活STAT3，引起細胞增殖，上調抗凋亡相關基因Mcl-1、Bcl-2、存活蛋白及異常角蛋白K16、K17的表達；血紅素氧合酶1 通過激活蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1、抑制STAT3磷酸化，從而拮抗IL-22促HaCaT增殖及異常分化的作用。

3.參與KC與炎癥細胞的相互作用：K5.Stat3C小鼠能自發(fā)或在外界刺激下產生銀屑病樣皮疹，將其皮膚移植到無胸腺小鼠上，銀屑病樣損害沒有自發(fā)或在外界刺激下發(fā)生，但局部注射活化的T 細胞后出現了皮疹；將正常小鼠皮膚移植到無胸腺小鼠上，同樣局部注射活化的T 細胞卻不能誘發(fā)銀屑病樣損害［6］。以上結果提示，STAT3在銀屑病皮損活化的KC與T細胞之間起連接作用。

Th17細胞分泌的IL-17A、IL-22可通過激活STAT3誘導KC產生K17［25］，K17可進一步作為自身抗原激活T細胞，分泌干擾素γ激活更多KC，在KC與T細胞間形成惡性循環(huán)。

IL-36是近年發(fā)現的參與銀屑病發(fā)病的又一促炎因子，由炎癥細胞分泌的細胞因子刺激 KC 產生。Müller 等［26］發(fā)現，IL-36通過激活STAT3誘導KC中IκBζ的產生，IκBζ的主要功能是調節(jié)IL-36下游與炎癥反應、中性粒細胞趨化相關的基因，因此形成“炎細胞-KC-炎細胞”作用環(huán)路。

4.參與血管形成：血管的異常增生是銀屑病的一個重要病理特點。Xia 等［27］研究發(fā)現，VEGF 在銀屑病皮損血管形成過程中發(fā)揮重要作用。VEGF 的持續(xù)表達不僅促進皮膚血管生成，還引起表皮及炎癥細胞的改變，在銀屑病中具有重要作用。另有研究發(fā)現，STAT3 的持續(xù)激活能上調VEGF 表達，VEGF 啟動子區(qū)STAT3的結合位點突變后這種作用消失，干擾STAT3信號可以下調VEGF表達，染色質免疫沉淀證實STAT3與VEGF啟動子直接結合［28］，表明STAT3直接調控VEGF的表達。

綜上，在銀屑病表皮過度增生和異常分化、真皮血管異常增生、炎細胞浸潤等病理改變的形成中，STAT3都發(fā)揮十分關鍵的作用。

四、針對STAT3的治療

銀屑病的治療以外用藥物為主，包括糖皮質激素、維A酸類、維生素D3衍生物、鈣調磷酸酶抑制劑等，這些治療對大多數患者有一定療效，但容易反復發(fā)作，長期外用糖皮質激素還會出現皮膚萎縮、毛細血管擴張、紫癜等不良反應，因此需要尋找更有效且不良反應小的藥物。由于STAT3在銀屑病發(fā)病和維持中有重要作用，因此STAT3 及其上游的JAK激酶可能成為治療銀屑病的有效靶點。

Miyoshi 等［29］利用 STAT3 的小分子抑制劑 STA-21 進行體內實驗，發(fā)現在K5.Stat3C小鼠皮損處外用含STA-21的軟膏，表皮增生幾乎完全被抑制，真皮淋巴細胞浸潤和毛細血管增生也受到抑制；對8例銀屑病患者進行局部治療，其中6 例在治療2 周后皮損得到緩解。目前STAT3 抑制劑還在研究中，尚沒有用于臨床的藥物。

miRNA 是一類小的非編碼RNA，可以在轉錄后水平調控基因表達。IL-17 可上調 miR-203 的表達，miR-203 可以抑制SOCS3的表達引起STAT3過度激活，并且上調IL-17引起的 VEGF 分泌，促進銀屑病發(fā)生［30］。miR-145-5p 可下調STAT3 的表達，對KC 增殖和分泌趨化因子起負向調控作用［31］。通過調節(jié)miRNA 從而間接調控STAT3，或許能對銀屑病發(fā)揮治療作用［30］。

口服的JAK1、JAK3抑制劑托法替尼［32］和外用的JAK1、JAK2抑制劑盧索替尼［33］已分別完成Ⅲ期和Ⅱ期臨床試驗，并顯示出較好的有效性、安全性及可耐受性。目前觀察到的不良反應主要包括鼻咽炎、低密度脂蛋白升高、中度淋巴造血系統(tǒng)抑制等，其長期應用的安全性還有待觀察。與以往針對發(fā)病機制中某些環(huán)節(jié)（如T 細胞、腫瘤壞死因子α、IL-23、IL-17等）的生物制劑相比，針對這些關鍵因子共同匯聚點STAT3的治療或許可以從多靶點阻斷銀屑病中復雜的炎癥性環(huán)路，從而獲得更好的治療效果。

五、結語

銀屑病發(fā)病機制復雜，目前認為有遺傳、環(huán)境、免疫的共同參與。本文綜述了STAT3 在銀屑病發(fā)病中的重要作用，為以STAT3為靶點治療銀屑病的可行性提供了依據，但其應用的有效性及安全性尚需進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突