歧紅陽，王志民，肖占宇，吳鳳麗，王云溪，高 琦，馬俊寶

(河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

肝纖維化是各種肝病導(dǎo)致的肝降解異常，引起肝內(nèi)纖維結(jié)蹄組織異常增生的病理過程[1～3]。研究顯示肝硬化、肝纖維化與肝癌之間關(guān)系密切，雖然肝活檢是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但創(chuàng)傷大，易感染[4]。FibroScan是近年來廣泛應(yīng)用于臨床的一種無創(chuàng)、無痛、快速方法，利用肝臟的硬化程度可以檢測肝纖維化及肝癌分期情況[5]。肝硬度檢測(LSM)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶血小板比指數(shù)(GPRI)、甲胎蛋白(AFP)對各種肝病患者肝臟病變程度的診斷價值與肝組織病理診斷相似，聯(lián)合應(yīng)用于肝臟病變的診斷比單獨診斷肝病更為有效，但在不同的研究中，這些模型的診斷效果、敏感性、特異性各不相同，且因疾病譜的不同而不同[6]。本研究旨在進(jìn)一步驗證GPRI、LSM、GPC3聯(lián)合AFP檢測對肝纖維化和肝細(xì)胞癌的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年12月至2017年12月我院接受肝穿刺活檢或肝臟切除經(jīng)病理檢查證實的肝纖維化及肝癌患者87例，排除正在進(jìn)行或者抗肝纖維化治療的患者。其中28例確診為肝癌(肝癌組)，59例確診為肝纖維化(肝纖維化組)，選擇同期健康體檢者60例(對照組)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)且研究對象均知情同意。三組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組基線資料比較

1.2 研究方法

1.2.1亞組分組標(biāo)準(zhǔn) 59例肝纖維化患者按照纖維化等級分級[7]：S0，無纖維化；S1，匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，以局限肝小葉和竇周圍的纖維化；S2，門靜脈周圍纖維化，纖維隔形成，肝小葉結(jié)構(gòu)保存；S3，纖維隔，肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，但無肝硬化；S4，早期肝硬化。其中S0～S1級為輕度肝纖維化組26例、S2～S3級為明顯肝纖維化組17例，S4級為肝硬化組16例。

1.2.2資料收集 ①GPRI：GGT/PLT。②LSM：采用法國ECHOSENS公司生產(chǎn)的Fibroscan檢測，方法見說明書，以LSM>17.5 kPa為基點，每間隔5 kPa為一層面，將患者分為17.5～22.5 kPa、22.6～27.5 kPa、≥27.6 kPa三級。③GPC3及AFP：空腹采集外周血，采用2000 r/min離心10 min，上機(jī)待測，按照試劑盒說明書，AFP≥25 μg/L；GPS3≥2 ng/L。④以活檢或者手術(shù)切除后病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計算GPRI、LSM、GPC3、AFP單獨及聯(lián)合檢測的敏感性及特異性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用方差分析及LSD-t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清GPRI、LSM、GPC3及AFP水平比較GPRI、LSM、GPC3及AFP在對照組、輕度肝纖維化組、明顯肝纖維化組、肝硬化組及肝癌組中逐漸增高，各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組血清GPRI、LSM、GPC3及AFP的水平分析

*與對照組比較，P<0.05；#與肝癌組比較，P<0.05；&肝纖維化組亞組之間比較，P<0.05

2.2 血清GPRI、LSM、GPC3及AFP單獨檢測及聯(lián)合檢測如表3所示，檢測肝癌方面，單獨檢測敏感度：AFP最高，LSM最低；特異度：GPC3最高，LSM最低；四者聯(lián)合檢測的敏感性及特異性均高于單獨檢測(P<0.05)。檢測肝纖維化方面，單獨檢測敏感度：AFP最高，LSM最低；特異度：GPC3最高，GPRI最低；四者聯(lián)合檢測的敏感性及特異性均高于單獨檢測(P<0.05)。

表3 血清GPRI、LSM、GPC3及AFP單獨檢測及聯(lián)合檢測(%)

3 討論

乙型肝炎病毒首先引起肝臟炎癥，繼而觸發(fā)肝纖維化的機(jī)制，導(dǎo)致不同程度的肝纖維化，并最終發(fā)展為肝硬化、肝癌，并且在這些疾病的過程中，如果積極消除病因，有利于控制肝纖維化的發(fā)展[7，8]，因此，肝纖維化的早期診斷非常重要，但在相對落后的地區(qū)，如農(nóng)村，由于缺乏醫(yī)療資源，肝纖維化的診斷更加困難。因此，探索一系列易于獲取的實驗室指標(biāo)模型更為重要[9]。

GPRI包含兩個指標(biāo)：GGT和PLT。先前的研究也表明GPRI在肝癌診斷中是非常有效的。此外，它優(yōu)于GPRI、FIB 4在肝癌診斷中的應(yīng)用，這與以往的研究不同，這可能是由于GPRI不受肝功能各項指標(biāo)的影響，病例數(shù)據(jù)不充分[10]。鑒于GGT主要反映膽汁代謝，有必要進(jìn)一步驗證GPRI對原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷價值。纖維掃描技術(shù)是近年來肝纖維化診斷的一種新的無創(chuàng)技術(shù)[11]。其檢測值可作為原發(fā)性肝癌的預(yù)測指標(biāo)，提示LSM分級可能與乙型肝炎肝硬化合并原發(fā)性肝癌有關(guān)，但不是診斷原發(fā)性肝癌的最佳指標(biāo)。因此，有必要尋找一種新的方法來提高肝硬化合并原發(fā)性肝癌的診斷率[12]。

GPC3是一種硫酸化肝素蛋白多糖。它是一種癌胚蛋白，是IGF-11細(xì)胞因子的常見受體。磷脂酰糖基錨定在細(xì)胞膜表面，屬于分泌蛋白，生長因子和蛋白酶通過與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，在細(xì)胞生長分化、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[13]。人體內(nèi)的分布具有明顯的組織特異性。AFP是一種糖蛋白，每個分子含有兩個復(fù)合碳水化合物，不同組織合成的AFP糖鏈組成不同。根據(jù)AFP蛋白部分的癌胚性質(zhì)，采用放射免疫法和酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)檢測AFP蛋白部分，認(rèn)為AFP是診斷肝癌的最佳指標(biāo)。然而，作為肝癌和肝纖維化的輔助診斷指標(biāo)，30%～40%的肝癌患者血清AFP仍為陰性[14]。

研究結(jié)果顯示，LSM、GPRI、AFP及GPC3在對照組、輕度肝纖維化組、明顯肝纖維化組、肝硬化組及肝癌組中逐漸增高。單獨檢測敏感度：AFP最高，LSM最低；特異度：GPC3最高，LSM最低；四者聯(lián)合檢測的敏感性及特異性均高于單獨檢測。