魯雁秋 吳玉珊 邱丹 陳耀凱

(重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心，重慶 400036)

新生隱球菌型腦膜炎(cryptococcal meningitis，CM)是艾滋病患者最重要的機(jī)會性感染之一，更是引起其早期死亡的主要原因之一。在資源有限的國家，隱球菌腦膜炎在艾滋病患者中的死亡率達(dá)到13%～44%[1]。在撒哈拉以南的非洲，隱球菌腦膜炎每年死亡人數(shù)50萬以上，遠(yuǎn)超過結(jié)核病的死亡人數(shù)。即使在發(fā)達(dá)地區(qū)，艾滋病相關(guān)隱球菌病的死亡率也達(dá)到了10%～30%[2]。本研究旨在描述本救治中心2016年1月～2018年1月艾滋病合并隱球菌腦膜炎的診斷病例的人口學(xué)特征、一般情況、實(shí)驗(yàn)室概況、治療方案以及預(yù)后影響因素。

1 對象和方法

1.1 對象

2016年1月～2018年1月，重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心住院治療的艾滋病合并新生隱球菌腦膜炎患者。腦脊液培養(yǎng)、墨汁染色涂片任一項(xiàng)陽性，即可確診為隱球菌性腦膜炎。艾滋病的診斷依據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 方法

2 結(jié) 果

2.1 基本特征

2016年1月至2018年1月期間，重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心共收治艾滋病合并新生隱球菌性腦膜炎患者149例?；颊咂骄挲g為42.54±12.94歲(范圍21～75歲)，青年人發(fā)病率最高(59.7%)，中年人次之(26.2%)，男性(72.5%)比女性(27.5%)高，有59.70%的患者體重下降大于2kg，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為24.00細(xì)胞個(gè)數(shù)/μL,均數(shù)為43.77細(xì)胞個(gè)數(shù)/μL，有84.5%的患者HIV的RNA載量>3 lg 拷貝/mL(見表1)。

表1149例艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者基線情況

Tab.1Baseline characteristics of 149 AIDS patients complicated with cryptococcal meningitis

人數(shù)百分比(%)95 % CI年齡 18～44(青年人)8959.70%52.367.8 45～60(中年人)3926.20%19.533.6 ≥60(老年人)2114.10%8.719.5性別男10872.50%65.179.2女4127.50%20.834.9體重下降(kg)<26040.30%32.249 ≥28959.70%5167.8CD4+(細(xì)胞個(gè)數(shù)/μL) ≤5011577.20%70.583.9 51～1002416.10%10.121.5 101～19974.70%1.38.1 ≥20032.00%04.7HIV RNA(lg 拷貝/mL)≤374.20%28.1412071.40%74.587.2≥52213.10%8.720.1

2.2 癥狀/體征、抗真菌方案及初始開啟腦壓

艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者常見的臨床癥狀是頭痛(87.92%)，其次發(fā)熱(53.69%)、嘔吐(30.87%)等；大多數(shù)患者初始腦壓高于正常值；超過半數(shù)的患者使用兩性霉素B+5-氟胞嘧啶為抗真菌方案(見圖1)。

圖1149例艾滋病合并隱腦患者癥狀/體征、抗真菌方案以及初始顱內(nèi)壓情況。方案a基于兩性霉素B：指誘導(dǎo)期采用以兩性霉素B為基礎(chǔ)用藥的治療方案，如兩性霉素B+5FC、兩性霉素B+氟康唑、單用兩性霉素B；方案b基于其他唑類：指誘導(dǎo)期采用以伏立康唑、氟康唑?yàn)榛A(chǔ)用藥的治療方案，如伏立康唑+5FC、伏立康唑+氟康唑、單用伏立康唑和氟康唑+5FC、單用氟康唑

Fig.1Symptoms, antifungal regimen and initial intracranial pressure in 149 patients. a. Based on amphotericin B: refers to the treatment regimen based on amphotericin B during the induction period, such as amphotericin B + 5FC, amphotericin B + fluconazole, amphotericin B alone; b. Based on other azoles: refers to the treatment regimen based on voriconazole or fluconazole, such as voriconazole + 5FC, voriconazole + fluconazole, voriconazole and fluconazole + 5FC, fluconazole alone.

2.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

我院腦脊液隱球菌墨汁染色的陽性率為98%(146/149)，隱球菌培養(yǎng)的陽性率為63.10%(94/149)。有90.00%患者初始腦壓高于正常值，在接受至少2周抗真菌治療后仍有65.10%的患者高顱壓，抗真菌治療后抗真菌治療前后腦脊液生化分析結(jié)果(見表2)。

2.4 住院患者院內(nèi)結(jié)局的影響因素

以患者住院期間結(jié)局(1=死亡，0=生存)為因變量，單因素logistic回歸分析顯示，青年組(P=0.022,OR=0.247)、體重下降在2kg以內(nèi)(P=0.040,OR=0.260)、抗真菌治療前初始腦脊液氯化物正常(P=0.009,OR=0.093)或降低(P=0.036,OR=0.151)為影響艾滋病合并隱腦患者住院結(jié)局的保護(hù)因素；而有頭痛(P=0.051,OR=3.124)、意識障礙(P=0.012,OR=5.905)、乏力(P=0.04,OR=9.071)、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為5～12 細(xì)胞個(gè)數(shù)/μL(P=0.034,OR=3.246)、初始腦壓大于250 mm/H2O(P=0.046，OR=2.814)為危險(xiǎn)因素。多因素logistic回歸(調(diào)整性別、年齡后)顯示，青年組(18～44歲)為艾滋病合并隱腦的住院患者的獨(dú)立保護(hù)因素(P=0.036，OR=0.228)，而意識障礙(P=0.035，OR=7.001)、乏力(P=0.049，OR=7.657)是兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3)。

表2隱腦患者抗真菌治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果構(gòu)成比

Tab.2The results of laboratory examination before and after antifungal treatment in 149 patients with AIDS and cryptococcal meningitis

抗真菌治療前抗真菌治療后人數(shù)百分比(%)95% CI人數(shù)百分比(%)95% CICFS隱球菌涂片陰性3 2.00%04149.40%5.414.8陽性14698.00%9610013590.60%85.294.6CFS隱球菌培養(yǎng)陰性5536.90%29.544.313288.60%82.693.3陽性9463.10%55.770.51711.40%6.717.4腦壓(mmH2O)<1801510.10%5.414.85234.90%28.242.9180～2502214.80%9.420.83724.80%18.131.5>25011275.20%68.581.96040.30%32.948.3CFS氯化物(mmol/L)<1198255.00%47.763.84530.20%22.837.6 119～1296140.90%32.248.38959.70%52.368.4 ≥12964.10%1.37.41510.10%5.414.8

(續(xù)表)

表3 影響149例艾滋病合并隱腦患者住院期間結(jié)局因素的單因素logistic分析及多因素logistic分析(調(diào)整性別、年齡)

(續(xù)表)

3 討 論

全球范圍內(nèi)，據(jù)估計(jì)每年大約有100萬人死于隱球菌性腦膜炎[2]。美國在2010年的研究發(fā)現(xiàn)，隱球菌病總體死亡率為0.07/10萬[3]。

本研究中，艾滋病合并隱腦患者多為中青年男性，平均年齡為42.54±12.94歲，這與歐洲[4-5]、印度[6]和非洲的研究結(jié)果相似。其中，青年組(18～44歲)患者發(fā)病率最高，這與Tintelnot[8]、Chen[9]的研究結(jié)果相符。

在我們的研究中，有超過90%的患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<100 細(xì)胞個(gè)數(shù)/μL，其中有77.20%的患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50 細(xì)胞個(gè)數(shù)/μL，HIV RNA超過4 lg 拷貝/mL的患者達(dá)85.5%，這說明隱球菌最易感染免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損、HIV病毒高度復(fù)制的艾滋病患者。

本研究中所有隱球菌性腦膜炎病例均采用常規(guī)方法進(jìn)行診斷，即腦脊液隱球菌培養(yǎng)和/腦脊液隱球菌墨汁染色涂片。腦脊液隱球菌墨汁染色的陽性率為98%，隱球菌培養(yǎng)的陽性率為63.10%，以腦脊液隱球菌培養(yǎng)為金標(biāo)準(zhǔn)，隱球菌涂片的靈敏度為96.80%，特異度為100.00%，診斷符合率為61.00%，與郜桂菊等[10]的研究結(jié)果相似，也與世界其他研究報(bào)道的結(jié)果相符，表明腦脊液墨汁染色涂片和培養(yǎng)可以對絕大多數(shù)的隱球菌性腦膜炎病例的進(jìn)行診斷[11-12]，是目前診斷隱球菌性腦膜炎最重要的方法。

我們研究發(fā)現(xiàn)，無論患者最終結(jié)局如何，隱球菌腦膜炎患者最常見的癥狀是頭痛、發(fā)熱、嘔吐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這與Henry等[13]的研究結(jié)果近似。然而，這些癥狀均缺乏特異性，需要將隱球菌腦膜炎與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別[5-6]。所以，患者一旦出現(xiàn)頭痛、頭暈、嘔吐等中樞神經(jīng)癥狀時(shí)，均應(yīng)及時(shí)行腰椎穿刺檢查，并且對腦脊液進(jìn)行相關(guān)分析。值得注意的是，如果患者同時(shí)出現(xiàn)頭痛、乏力、發(fā)熱、嘔吐或出現(xiàn)視力下降、聽力下降、精神行為異常、意識障礙時(shí)，表明病情危重，這往往是預(yù)后不良的表現(xiàn)[14]。

顱內(nèi)壓增高(ICP)是隱球菌腦膜炎另一個(gè)常見的癥狀。本研究顯示，有接近90%的HIV-CM住院患者有顱內(nèi)壓增高的癥狀，并且接近80.00%的院內(nèi)死亡病例有顱內(nèi)壓升高的表現(xiàn)，其中有55.60%的死亡病例顱內(nèi)壓≥250 mmH2O。這表明，ICP與死亡率相關(guān)。有研究表明，治療性LP的可將隱球菌腦膜炎的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低69%[15]。因此，患者一旦出現(xiàn)頭痛、頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行腰椎穿刺檢查。對于持續(xù)性、難治性顱內(nèi)高壓患者，可通過頻繁的腰椎穿刺、腰大池引流術(shù)、腦室-腹腔分流術(shù)、腦室切開術(shù)來控制腦壓[14]。

兩性霉素B加5-氟胞嘧啶是目前治療隱球菌性腦膜炎的首選方案。據(jù)本研究表明，當(dāng)5-氟胞嘧啶因?yàn)槟承┰虿豢捎脮r(shí)，基于兩性霉素B的治療方案患者的生存患者比例多于基于其他唑類(伏立康唑、氟康唑)的治療方案，兩性霉素B加氟康唑(800～1200 mg/d)可用作優(yōu)先考慮的替代方案，這與Loyse等[16]的研究結(jié)果相似。其他唑類，例如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和伊伐單抗也具有抗隱球菌活性，然而，由于缺乏臨床療效、潛在的藥物相互作用、CNS穿透和生物利用度的研究，目前僅用于難治性病例[14]。

據(jù)本研究Logistic回歸分析顯示，在單因素分析中，青年組、中年組、體重下降在2kg以內(nèi)、抗真菌治療前初始腦脊液氯化物正?；蚪档蜑橛绊懓滩『喜㈦[腦患者住院結(jié)局的保護(hù)因素，而頭痛、意識障礙、乏力、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為5～12 細(xì)胞個(gè)數(shù)/μL、初始腦壓大于250 mm/H2O為危險(xiǎn)因素，這與關(guān)家龍等[17]、Andre’s F等[18]的研究結(jié)果類似。多因素分析結(jié)果顯示，年齡在18～44歲是艾滋病合并隱腦住院患者的獨(dú)立保護(hù)因素，而意識障礙、乏力為住院患者的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P<0.005，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，據(jù)報(bào)道，艾滋病本身即是隱球菌性腦膜炎的危險(xiǎn)因素[18]。

艾滋病合并隱球菌性腦膜炎的患者院內(nèi)病死率高，臨床表現(xiàn)多樣，預(yù)后影響因素復(fù)雜，需引起醫(yī)務(wù)工作者的高度重視，加強(qiáng)對該疾病的綜合管理。