易麗娟 鄒蘇蘭 柳蘭 李雅 郭紫妍

摘要：目的? 優(yōu)化益氣活血方醇提工藝參數(shù)。方法? 采用G1-熵權(quán)法和響應(yīng)面設(shè)計(jì)，在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，以乙醇體積分?jǐn)?shù)、乙醇用量、提取時(shí)間為考察因素，黃芪甲苷和丹參酮類成分的轉(zhuǎn)移率及浸膏得率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選益氣活血方醇提最佳工藝參數(shù)。結(jié)果? 最佳醇提工藝參數(shù)為：用70%乙醇提取2次，第1次用8倍量乙醇提取120 min，第2次用6倍量乙醇提取90 min。3次平行驗(yàn)證試驗(yàn)平均綜合評(píng)分為95.79，RSD=0.74%。結(jié)論? 優(yōu)選出的益氣活血方醇提最佳工藝穩(wěn)定可行，可為益氣活血方的新藥開發(fā)提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：益氣活血方;醇提工藝;G1-熵權(quán)法;響應(yīng)面設(shè)計(jì);黃芪甲苷;丹參酮類成分

中圖分類號(hào)：R283.5??? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）07-0073-06

Abstract： Objective To optimize the technological parameters of ethanol extraction of Yiqi Huoxue Prescription. Methods Using G1-entropy method and response surface design， based on the single factor experiment， the volume fraction of ethanol， the amount of ethanol and the extraction time were taken as the evaluation factors. Extract yield and the transfer rate of astragaloside Ⅳ and tanshinones were evaluation indexes. The technological parameters of ethanol extraction of Yiqi Huoxue Prescription was optimized. Results The optimal technological parameters of ethanol extraction were extracted twice with 70% ethanol; the first ethanol dosage was 8 times， the extraction time was 120 min; the second ethanol dosage was 6 times， and the extraction time was 90 min. The average score of the three parallel validation tests was 95.79 and the RSD was 0.74%. Conclusion The optimal process of ethanol extraction of Yiqi Huoxue Prescription is stable and feasible， which can provide references for development of new medicine of Yiqi Huoxue Prescription.

Keywords： Yiqi Huoxue Prescription; ethanol extraction process; G1-entropy method; response surface design; astragaloside Ⅳ; tanshinones

益氣活血方是湖南中醫(yī)藥大學(xué)郭志華教授依據(jù)中醫(yī)理論結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，運(yùn)用益氣活血、利水消腫中藥組方而成，用于治療心氣虧虛、血瘀水停型心衰患者[1-2]。方中以黃芪為君藥，丹參和紅花均為臣藥，佐以人參、澤瀉及豬苓等。研究表明，黃芪抗心衰的主要活性成分為黃芪甲苷，其對(duì)心肌細(xì)胞損傷有抗凋亡作用[3-5]。丹參中的脂溶性丹參酮類具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心臟等作用[6-7]。這兩類主要藥效成分醇提得率普遍高于水提，故采取醇提方式對(duì)益氣活血方中脂溶性藥效成分進(jìn)行提取工藝研究。為避免單一指標(biāo)考察的片面性，本研究選取方中主要藥效成分及浸膏得率為綜合考察指標(biāo)，并采用基于G1法和熵權(quán)法的組合賦權(quán)法[8]與響應(yīng)面設(shè)計(jì)[9]優(yōu)選合理、可行的益氣活血方醇提工藝條件參數(shù)，為益氣活血方的后期研究及新藥開發(fā)提供依據(jù)。

1? 儀器與試藥

Agilent 1260高效液相色譜儀（配置DAD檢測(cè)器），安捷倫公司;Allteeh E1803300蒸發(fā)光檢測(cè)器，天津埃文森科技有限公司;DK-98-11A電熱恒溫水浴鍋，天津泰斯特儀器有限公司;CP114電子天平，奧豪斯儀器有限公司。

藥物飲片購于湖南省昌都振興中藥飲片實(shí)業(yè)有限公司，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)龔力民副教授鑒定，均符合2015年版《中華人民共和國藥典》（一部）規(guī)定。黃芪甲苷對(duì)照品（批號(hào)110781-201717，質(zhì)量分?jǐn)?shù)96.9%）、丹參酮ⅡA對(duì)照品（批號(hào)110766-201721，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.5%），中國食品藥品檢定研究院;水為超純水，乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。

2? 方法與結(jié)果

2.1? 益氣活血方醇提液的制備

稱取益氣活血方醇提藥物飲片120.0 g（黃芪45.0 g、丹參22.5 g等），分別以不同醇提工藝條件進(jìn)行加熱回流提取，過濾，濾液備用，即得。

2.2? 黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率測(cè)定

2.2.1? 色譜條件

色譜柱為Hypersil BDS C18（250 mm×4.6 mm，5 ?m），流動(dòng)相為乙腈-水（36∶64），流速0.8 mL/min，柱溫25 ℃。ELSD參數(shù)：漂移溫度60 ℃，載氣流速1.5 L/min，增益4。理論塔板數(shù)按黃芪甲苷峰計(jì)算均不低于4000。

2.2.2? 對(duì)照品溶液的制備

精密稱取黃芪甲苷對(duì)照品5.0 mg，置于10 mL容量瓶中，加甲醇定容，即得0.5 mg/mL的黃芪甲苷對(duì)照品溶液。

2.2.3? 黃芪供試品溶液的制備

精密稱取黃芪中粉4.003 7 g，置索氏提取器中，加甲醇40 mL，冷浸過夜，再加甲醇適量，加熱回流4 h，提取液回收溶劑并濃縮至干，殘?jiān)铀?0 mL，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取4次，每次40 mL，合并正丁醇液，用氨試液充分洗滌2次，每次40 mL，棄去氨液，正丁醇液蒸干，殘?jiān)铀? mL使溶解，放冷，通過D101型大孔吸附樹脂柱（內(nèi)徑1.5 cm，柱高12 cm），以水50 mL洗脫，棄去水液，再用40%乙醇30 mL洗脫，棄去洗脫液，繼用70%乙醇80 mL洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘?jiān)蛹状既芙?，轉(zhuǎn)移至5 mL量瓶中，加甲醇定容，搖勻，0.45 ?m微孔濾膜過濾，即得[10]。

2.2.4? 益氣活血方醇提供試品溶液的制備

精密吸取按“2.1”項(xiàng)下方法制備的益氣活血方醇提液100 mL，水浴蒸干，殘?jiān)铀?0 mL，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇萃取4次，每次30 mL，合并正丁醇萃取液，用氨試液充分洗滌2次，每次40 mL，再用蒸餾水30 mL洗滌1次，棄去水層，正丁醇液置水浴上蒸至近干，殘?jiān)蛹状既芙夂蠖ㄈ葜? mL容量瓶中，搖勻，0.45 ?m微孔濾膜過濾，即得[11-12]。

2.2.5? 陰性對(duì)照溶液的制備

取不含黃芪的益氣活血方藥物飲片，按“2.2.4”項(xiàng)下方法制備，即得。

2.2.6? 專屬性試驗(yàn)

精密吸取上述對(duì)照品溶液、益氣活血方醇提供試品溶液和陰性對(duì)照溶液各10 ?L，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，結(jié)果見圖1。陰性對(duì)照溶液色譜圖中未見黃芪甲苷色譜峰，表明陰性無干擾。

2.2.7? 線性關(guān)系考察

精密吸取黃芪甲苷對(duì)照品溶液1、5、10、15、20、25 ?L，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，以進(jìn)樣量的自然對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)，以對(duì)照品峰面積的自然對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程Y=1.479X+17.363（r2=0.992），表明黃芪甲苷在0.49～12.11 ?g范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.8? 精密度試驗(yàn)

精密吸取黃芪甲苷對(duì)照品溶液，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件重復(fù)進(jìn)樣6次，每次10 ?L，黃芪甲苷峰面積RSD=1.24%，表明儀器精密度良好。

2.2.9? 重復(fù)性試驗(yàn)

取同一醇提工藝條件的益氣活血方醇提液，按“2.2.4”項(xiàng)下方法制備6份供試品溶液，分別按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，結(jié)果黃芪甲苷含量RSD=0.79 %，表明方法重復(fù)性良好。

2.2.10? 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取同一益氣活血方醇提供試品溶液，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件，于0、3、6、9、12、24 h測(cè)定，結(jié)果黃芪甲苷含量RSD=1.20%，表明益氣活血方醇提供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.11? 加樣回收率試驗(yàn)

取已知黃芪甲苷含量的益氣活血方醇提供試品溶液6份，每份1 mL，精密加入黃芪甲苷對(duì)照品0.2 mg，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，計(jì)算得黃芪甲苷平均加樣回收率為96.74%，RSD=1.68%，表明本法準(zhǔn)確性良好。

2.2.12? 黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率的計(jì)算

分別精密吸取黃芪甲苷對(duì)照品溶液10、20 ?L，及黃芪供試品溶液和益氣活血方醇提供試品溶液各10 ?L，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，采用外標(biāo)兩點(diǎn)法分別計(jì)算黃芪中黃芪甲苷含量（M0）和益氣活血方醇提液中黃芪甲苷含量（M），并計(jì)算益氣活血方醇提液中黃芪甲苷的轉(zhuǎn)移率（y1）。y1=M/M0 ×100%。

2.3? 丹參酮類轉(zhuǎn)移率測(cè)定

2.3.1? 色譜條件

色譜柱為Hypersil BDS C18（250 mm×4.6 mm，5 ?m）;流動(dòng)相A為乙腈，B為0.02%磷酸溶液，按表1進(jìn)行梯度洗脫;柱溫20 ℃;檢測(cè)波長270 nm。理論板數(shù)按丹參酮ⅡA峰計(jì)算均不低于60 000。

2.3.2? 對(duì)照品溶液的制備

精密稱取丹參酮ⅡA對(duì)照品1.0 mg于50 mL棕色容量瓶中，加甲醇定容，即得濃度為20 ?g/mL的丹參酮ⅡA對(duì)照品溶液。

2.3.3? 丹參供試品溶液的制備

精密稱取丹參粉末（過3號(hào)篩）0.300 5 g，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50 mL，密塞，稱定質(zhì)量，超聲處理（功率140 W，頻率42 kHz）30 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，過濾，取續(xù)濾液，即得[10]。

2.3.4? 陰性對(duì)照溶液的制備

取不含丹參的益氣活血方藥物飲片，按“2.1”項(xiàng)下方法制備，即得。

2.3.5? 專屬性試驗(yàn)

精密吸取丹參酮ⅡA對(duì)照品溶液、益氣活血方醇提供試品溶液和陰性對(duì)照溶液各10 ?L，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，以丹參酮ⅡA對(duì)照品為參照，以其相應(yīng)的峰為S峰，計(jì)算隱丹參酮、丹參酮Ⅰ的相對(duì)保留時(shí)間。結(jié)果見圖2。陰性對(duì)照溶液色譜圖中未見丹參酮類色譜峰，表明陰性無干擾。

2.3.6? 線性關(guān)系考察

精密吸取100 ?g/mL丹參酮ⅡA對(duì)照品溶液1、2、4、6、8、10 mL于10 mL容量瓶中，甲醇定容，分別精密吸取10 ?L，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，以質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)、峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行回歸，得回歸方程Y=37.447X+21.943（r2=0.999 1），表明丹參酮ⅡA在10～100 ?g/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.3.7? 精密度試驗(yàn)

精密吸取丹參酮ⅡA對(duì)照品溶液，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件重復(fù)進(jìn)樣6次，每次10 ?L，丹參酮ⅡA峰面積RSD=0.73%，表明儀器精密度良好。

2.3.8? 重復(fù)性試驗(yàn)

取同一醇提工藝條件的益氣活血方醇提液，分別按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，結(jié)果丹參酮ⅡA峰面積RSD=1.09%，表明方法重復(fù)性良好。

2.3.9? 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取同一醇提工藝條件的益氣活血方醇提液，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件，于0、3、6、9、12、24 h測(cè)定，結(jié)果丹參酮ⅡA峰面積RSD=0.77%，表明益氣活血方醇提液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.3.10? 加樣回收率試驗(yàn)

取已知丹參酮ⅡA含量的益氣活血方醇提液6份，每份10 mL，精密加入丹參酮ⅡA對(duì)照品0.6 mg，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，計(jì)算得丹參酮ⅡA的平均加樣回收率為97.54%，RSD=1.01%，表明本法準(zhǔn)確性良好。

2.3.11? 丹參酮類轉(zhuǎn)移率的計(jì)算

精密吸取丹參酮ⅡA對(duì)照品溶液、丹參供試品溶液和益氣活血方醇提供試品溶液各10 ?L，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄峰面積，分別計(jì)算丹參中丹參酮類總含量（N0）和益氣活血方醇提液中丹參酮類總含量（N），并計(jì)算益氣活血方醇提液中丹參酮類的轉(zhuǎn)移率（y2）。y2=N/N0×100%。

2.4? 浸膏得率測(cè)定

精密吸取“2.1”項(xiàng)下益氣活血方醇提液25 mL，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，于105 ℃真空干燥3 h，置干燥器中冷卻0.5 h，迅速稱重，計(jì)算浸膏得率（y3）。y3=殘?jiān)|(zhì)量×提取液總體積÷（移取供試液體積×提取藥物飲片總質(zhì)量）×100%。

2.5? 多指標(biāo)組合賦權(quán)

2.5.1? G1賦權(quán)法

G1賦權(quán)法是在層次分析法（AHP）基礎(chǔ)上改進(jìn)的一種主觀賦權(quán)法，較AHP具有計(jì)算速度快、無需一致性檢驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)[13]。依據(jù)益氣活血方配伍原則和功效相關(guān)藥效物質(zhì)，確定益氣活血方醇提工藝3個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的順序?yàn)閥1>y2>y3，且相鄰指標(biāo)的權(quán)重評(píng)價(jià)標(biāo)度為r2（y1與y2）=1.2，r3（y2與y3）=1.6，按公式（1）（2）計(jì)算指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)wk。

2.5.2? 信息熵權(quán)法

信息熵權(quán)法是一種根據(jù)各指標(biāo)原始數(shù)據(jù)所提供信息量的大小來確定各指標(biāo)權(quán)重的客觀賦權(quán)法[14]。該指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)差異越大，其熵值越小，提供的信息量就越大，其在綜合評(píng)價(jià)中所起的作用也越大，即所占權(quán)重就越大，反之，其所占權(quán)重就越小[15-16]。采用EvaGear1.1.6820軟件分別計(jì)算益氣活血方醇提工藝3個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)wh。

2.5.3? 組合權(quán)重的確定

設(shè)由G1賦權(quán)法得到的主觀權(quán)重為w1，信息熵權(quán)法得到的客觀權(quán)重為w2，按公式（3）計(jì)算指標(biāo)的組合權(quán)重w[17]。

2.6? 提取次數(shù)考察

稱取益氣活血方醇提藥物飲片共120 g，第1次以7倍量70%乙醇提取90 min，第2次以5倍量70%乙醇提取60 min，第3次以5倍量70%乙醇提取60 min，分別測(cè)定各次提取的黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率、丹參酮類轉(zhuǎn)移率及浸膏得率。結(jié)果表明，3個(gè)指標(biāo)第3次提取占總提取比例分別為4.39%、4.25%和11.33%，因黃芪甲苷和丹參酮類轉(zhuǎn)移率為重要指標(biāo)，且第3次提取占總提取比例均小于10%，故最終確定提取次數(shù)為2次。

2.7? 響應(yīng)面試驗(yàn)及結(jié)果分析

2.7.1? 響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)

在預(yù)試驗(yàn)和單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，選取乙醇體積分?jǐn)?shù)（A）、乙醇用量（B）、提取時(shí)間（C）為自變量，每個(gè)自變量按低、中、高水平進(jìn)行-1、0、1編碼，以綜合評(píng)分（Y）為響應(yīng)值，進(jìn)行三因素三水平Box-Behnken設(shè)計(jì)，因素水平見表2。

2.7.2? 響應(yīng)面試驗(yàn)結(jié)果與分析

采用多指標(biāo)賦權(quán)法得到益氣活血方醇提各指標(biāo)的組合權(quán)重，并按公式（4）計(jì)算各試驗(yàn)條件的指標(biāo)綜合評(píng)分P。益氣活血方醇提工藝各評(píng)價(jià)指標(biāo)組合權(quán)重見表3，試驗(yàn)結(jié)果見表4。采用Design-Expert10.0.7軟件對(duì)表4數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，擬合得到自變量A、B、C與響應(yīng)值Y之間的二次多項(xiàng)回歸方程Y=130.19-4.33A-0.078B-0.28C+0.16AB+5.93×10-3AC+3.56×10-3BC+0.03A2-0.26B2-1.08×10-4C2。對(duì)上述回歸模型進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，結(jié)果見表5。

2.7.3? 響應(yīng)面預(yù)測(cè)與工藝驗(yàn)證

采用Design-Expert10.0.7軟件與Box-behnken設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法預(yù)測(cè)的最佳工藝參數(shù)為乙醇體積分?jǐn)?shù)70%、乙醇用量14倍（8倍和6倍）、提取時(shí)間210 min（120 min和90 min），綜合評(píng)分為97.69。進(jìn)行3次平行驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果見表6，平均綜合評(píng)分為95.79，RSD=0.74%，與預(yù)測(cè)值相差不大，且穩(wěn)定，表明該提取工藝穩(wěn)定可靠。

3? 討論

本研究中黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率測(cè)定時(shí)益氣活血方醇提供試品溶液制備采用水飽和正丁醇萃取和氨試液洗滌的前處理方法。有文獻(xiàn)報(bào)道萃取時(shí)間和次數(shù)、堿洗時(shí)間和次數(shù)，以及每次萃取和堿洗所用的水飽和正丁醇和氨試液對(duì)黃芪甲苷含量測(cè)定結(jié)果均有影響，尤其氨試液洗滌是很關(guān)鍵的一步[18]。故水飽和的正丁醇萃取和氨試液洗滌不完全充分可能是本研究中黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率偏低的原因。

中藥復(fù)方成分復(fù)雜，采用單一指標(biāo)評(píng)價(jià)復(fù)方的內(nèi)在質(zhì)量具有極大的片面性，因此，本研究依據(jù)益氣活血方配伍原則和功效相關(guān)藥效物質(zhì)，選擇黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率、丹參酮類轉(zhuǎn)移率和浸膏得率3個(gè)指標(biāo)作為益氣活血方醇提工藝的評(píng)價(jià)指標(biāo)，能夠較合理地優(yōu)選出其最佳工藝參數(shù)。

多指標(biāo)評(píng)價(jià)中藥復(fù)方提取工藝時(shí)最關(guān)鍵是權(quán)重系數(shù)的確定，目前主要有主觀賦權(quán)和客觀賦權(quán)兩大類確定權(quán)重的方法。G1賦權(quán)法是在AHP基礎(chǔ)上改進(jìn)的一種主觀賦權(quán)法，信息熵權(quán)法是一種根據(jù)各指標(biāo)原始數(shù)據(jù)所提供信息量的大小而確定各指標(biāo)權(quán)重的客觀賦權(quán)法。本研究采用G1法和熵權(quán)法的組合賦權(quán)，既可避免主觀隨意性，又可增強(qiáng)各指標(biāo)的內(nèi)在聯(lián)系，使益氣活血方醇提工藝的多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)結(jié)果更加合理，同時(shí)結(jié)合響應(yīng)面設(shè)計(jì)將各因素和各指標(biāo)的綜合評(píng)分函數(shù)化，能簡單準(zhǔn)確地對(duì)益氣活血方醇提工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)選。

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