糖尿病是臨床最常見的內(nèi)分泌代謝疾病之一，其中2型糖尿病(T2DM)是臨床上發(fā)病率最高的亞型。糖尿病心血管病變是糖尿病病人最常見的慢性并發(fā)癥，也是病人最主要的死亡原因[1]。冠心病(coronary heart disease，CHD)是T2DM病人最重要的心血管病變相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人生存質(zhì)量[2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療CHD病人常用的有效臨床方法，可以治療冠狀動(dòng)脈狹窄、早期干預(yù)不穩(wěn)定斑塊，有效減少急性冠狀動(dòng)脈相關(guān)事件[3]。然而，PCI作為一種機(jī)械性血管損傷過程，能夠引起血管局部炎癥和血管內(nèi)皮損傷。臨床研究表明，T2DM合并CHD病人PCI術(shù)后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)、冠狀動(dòng)脈支架再狹窄及再次血管重建的發(fā)生率均顯著高于非T2DM病人[4]。瑞舒伐他汀不僅具有調(diào)脂功能，且能夠減少PCI引起的心肌損傷和炎癥反應(yīng)[5]。瑞舒伐他汀的保護(hù)作用可能與其抗炎功能和穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。本研究旨在評(píng)估瑞舒伐他汀對(duì)T2DM合并CHD病人PCI術(shù)后血清高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、可溶性凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(soluble lecten-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，sLox-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor mecrosis factor-α，TNF-α)水平的影響，初步探究瑞舒伐他汀對(duì)病人炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能損傷改善的作用機(jī)制，以期為臨床應(yīng)用提供一定理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2016年1月—2017年6月接受冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的T2DM合并CHD病人98例作為研究對(duì)象，年齡33～75歲，男57例，女41例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病診斷符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)治療指南，病人被診斷為CHD；③冠狀動(dòng)脈造影顯示單個(gè)或多個(gè)血管病變，靶病變狹窄≥50%，有行冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療的指證；④無服用他汀類調(diào)脂藥物史；⑤所有病人及其家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性ST段抬高型心肌梗死；②伴外周血管疾?。虎郯槁孕牧λソ?；④伴甲狀腺疾病、肝臟和/或腎功能衰竭；⑤伴腫瘤或有重大創(chuàng)傷；⑥曾行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)；⑦近期服用腎上腺皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)劑。

1.2 分組及給藥方式 將98列病人隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組。研究組51例，男29例，女22例，年齡(59.41±11.06)歲。對(duì)照組47例，男28例，女19例，年齡(60.28±10.93)歲。所有病人根據(jù)臨床需要，在術(shù)前分別給予氯吡格雷(常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20153216，生產(chǎn)批號(hào)：20151008)0.3 g，術(shù)中給予肝素鈉注射液(常州千紅生化制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32022088，生產(chǎn)批號(hào)：20150702)，術(shù)后根據(jù)病人情況給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、抗血小板藥物等進(jìn)行常規(guī)治療。研究組除進(jìn)行常規(guī)治療外，病人從入院后每晚頓服20 mg瑞舒伐他汀(英國(guó)阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20120006，生產(chǎn)批號(hào)：AA20150915)進(jìn)行預(yù)治療，術(shù)前至少2次，并持續(xù)應(yīng)用至術(shù)后3 d。對(duì)照組僅采用常規(guī)治療，在術(shù)前至術(shù)后72 h內(nèi)均不服用他汀類藥物進(jìn)行治療，72 h后兩組均可使用他汀類藥物且種類不限。對(duì)鈣離子拮抗劑和水化療法不做特殊要求，由臨床醫(yī)生根據(jù)病人情況決定。

1.3 資料及標(biāo)本采集 采集所有病人年齡、性別、收縮壓、舒張壓、高血壓病史、吸煙史等臨床資料。分別采集病人入院后次日清晨未服用他汀類藥物之前(術(shù)前24 h)、術(shù)后24 h、術(shù)后30 d的空腹靜脈血5 mL，靜置1 h后離心，取血清，凍存于-80 ℃冰箱待用。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒(上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司)，根據(jù)說明書檢測(cè)血清hs-CRP、sLox-1、TNF-α水平。采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè)空腹血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血肌酐(sCr)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnl)水平。

1.5 隨訪 術(shù)后對(duì)病人進(jìn)行1個(gè)月隨訪，觀察并記錄術(shù)后MACE發(fā)生情況，包括死亡、急性心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、靶血管重建等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組入院時(shí)臨床基本資料 兩組入院時(shí)臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組入院時(shí)臨床基本資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 兩組術(shù)前、術(shù)后血脂、肝功能、腎功能指標(biāo)比較 與術(shù)前24 h相比，對(duì)照組與研究組術(shù)后24 h的血清CK-MB、cTnl水平均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與術(shù)后24 h相比，對(duì)照組與研究組術(shù)后30 d的血清CK-MB、cTnl水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 與對(duì)照組術(shù)后24 h相比，研究組術(shù)后24 h的血清CK-MB、cTnl水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 與術(shù)前24 h相比，對(duì)照組與研究組術(shù)后24 h血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)后24 h相比，對(duì)照組與研究組術(shù)后30 d血清TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，而血清HDL-C水平均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組和研究組術(shù)前24 h、術(shù)后24 h、術(shù)后30 d血清ALT、sCr水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組手術(shù)前后血脂水平、肝功能、腎功能指標(biāo)比較(±s)

與同組內(nèi)術(shù)前24 h比較，1)P<0.05；與同組術(shù)后24 h比較，2)P<0.05；與對(duì)照組同一時(shí)間比較，3)P<0.05

2.3 兩組sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平比較 與術(shù)前24 h相比，對(duì)照組與研究組術(shù)后24 h的血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與術(shù)后24 h相比，對(duì)照組與研究組術(shù)后30 d的血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 與對(duì)照組術(shù)后24 h相比，研究組術(shù)后24 h的血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 與對(duì)照組術(shù)后30 d相比，研究組術(shù)后30 d血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平比較(±s)

與同組術(shù)前24 h比較，1)P<0.05；與同組術(shù)后24 h比較，2)P<0.05；與對(duì)照組同一時(shí)間比較，3)P<0.05

2.4 兩組PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈病變情況 兩組病人PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈病變情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

2.5 兩組術(shù)后30 d內(nèi)MACE的發(fā)生率 術(shù)后30 d內(nèi)對(duì)病人進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組出現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、靶血管重建等MACE的總發(fā)生率為27.66%，顯著高于研究組的5.88%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表4 兩組PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈病變情況比較

表5 兩組術(shù)后30 d內(nèi)MACE發(fā)生情況 例(%)

注：兩組總發(fā)生率比較，χ2=6.972，P=0.008

3 討 論

PCI能夠治療冠狀動(dòng)脈狹窄、早期干預(yù)不穩(wěn)定斑塊，從而有效降低急性冠狀動(dòng)脈相關(guān)事件。然而，PCI本身是一個(gè)機(jī)械性血管損傷過程。冠狀動(dòng)脈支架植入過程造成冠狀動(dòng)脈血管機(jī)械性損傷，使血管活性物質(zhì)釋放，引起血管收縮和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、心肌缺血性壞死。這些不良事件可在短時(shí)間內(nèi)損傷心肌細(xì)胞，造成圍術(shù)期心肌損傷和梗死等并發(fā)癥的發(fā)生[6]。據(jù)報(bào)道，PCI術(shù)后cTnl水平的升高與死亡、心肌梗死、需要緊急血管重塑的嚴(yán)重復(fù)發(fā)性心肌缺血等不良心臟事件有關(guān)[7]。有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后CK-MB水平的升高導(dǎo)致長(zhǎng)期死亡率明顯上升[8]。因此，PCI術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥受到臨床醫(yī)生的重視，探究緩解PCI相關(guān)心肌損傷的潛在治療方法，從而改善病人預(yù)后成為近年來研究的熱點(diǎn)。

ARMYDA研究引發(fā)了新一輪的“他汀類藥物革命”，為CHD病人合理使用PCI提供了新方向[9]。ARMYDA-ACS臨床試驗(yàn)以PCI術(shù)前未服用任何他汀類藥物的非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTEACS)病人為研究對(duì)象，觀察劑量負(fù)荷阿托伐他汀(術(shù)前12 h口服80 mg，術(shù)前2 h口服40 mg)對(duì)術(shù)后30 d病人預(yù)后的影響發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前服用阿托伐他汀可以減少88%的術(shù)后心臟事件，提高病人的生存率。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h兩組病人血清CK-MB和cTnl水平均明顯升高，而研究組CK-MB和cTnl升高幅度明顯低于對(duì)照組。提示，PCI治療能夠?qū)е聡g(shù)期心肌損傷，引起心肌損傷標(biāo)志物水平升高，而瑞舒伐他汀術(shù)前預(yù)治療能夠改善心肌損傷情況，可能通過降低心肌損傷標(biāo)志物水平，發(fā)揮保護(hù)病人心肌功能的作用。

炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展中起著重要作用，是影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的發(fā)病機(jī)制之一。糖尿病作為一種自身免疫性疾病，是心血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人的炎癥情況比非糖尿病病人更嚴(yán)重，且更易引起斑塊破裂[10]。hs-CRP是反映非特異性炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)之一，hs-CRP水平不僅與動(dòng)脈粥樣硬化程度密切相關(guān)，而且也是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和動(dòng)脈粥樣硬化病變易感性和穩(wěn)定性的標(biāo)志[11]。T2DM合并CHD病人血清hs-CRP水平明顯升高，參與T2DM合并CHD病人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，CHD病人PCI術(shù)后血清hs-CRP明顯升高，且其升高程度與病人圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率的升高有關(guān)[13]。Lox-1是氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的受體，是由273個(gè)氨基酸組成的Ⅱ型表面糖蛋白，以水溶性和膜結(jié)合狀態(tài)存在于體內(nèi)，能夠介導(dǎo)ox-LDL損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，且在啟動(dòng)、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程中起關(guān)鍵作用[14]。研究證實(shí)，膜結(jié)合Lox-1可以被體內(nèi)蛋白水解物水解成水溶性Lox-1(sLox-1)，且sLox-1與膜結(jié)合Lox-1呈明顯正相關(guān)[15]。Lox-1在體內(nèi)的表達(dá)情況由血清中sLox-1決定；研究發(fā)現(xiàn)，Lox-1在糖尿病血管病變的形成和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)[16]；另有研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白(CRP)是Lox-1的配體之一[17]。當(dāng)CRP與Lox-1結(jié)合時(shí)，能夠激活血管內(nèi)皮中TNF-α等促炎性細(xì)胞因子的分泌，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，且激活的Lox-1進(jìn)一步促進(jìn)CRP的致血管功能障礙過程。TNF-α作為一種重要的炎性介質(zhì)，是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，通過直接產(chǎn)生細(xì)胞毒素作用，損傷血管內(nèi)皮功能，參與CHD的發(fā)病機(jī)制，其表達(dá)水平的升高與動(dòng)脈粥樣硬化程度密切相關(guān)[18]。

他汀類藥物具有調(diào)脂、抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊的多效作用，被廣泛用于心血管疾病的治療中，且在糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用[19-21]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中Lox-1的表達(dá)，抑制ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞Lox-1表達(dá)上調(diào)、ox-LDL攝取、黏附分子表達(dá)，并上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)，從而改善內(nèi)皮功能[22]。因此，抑制Lox-1可能是他汀類藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h，兩組血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均明顯升高，而研究組血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，提示，PCI治療能夠損傷冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜，引起并加重冠狀動(dòng)脈局部炎癥，導(dǎo)致PCI術(shù)后短時(shí)間內(nèi)hs-CRP、sLox-1、TNF-α水平升高，而瑞舒伐他汀預(yù)治療能夠降低hs-CRP、sLox-1、TNF-α水平，有效抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，改善冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前相比，術(shù)后24 h病人TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均無明顯變化，直至30 d時(shí)才觀察到血脂功能相關(guān)指標(biāo)的改變，提示，PCI術(shù)前應(yīng)用瑞舒伐他汀治療對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的改善作用可能與其調(diào)脂作用無明顯關(guān)系。

炎性反應(yīng)能夠引起心室重構(gòu)，影響心臟功能。瑞舒伐他汀強(qiáng)化治療能夠通過減輕急性冠脈綜合征病人PCI術(shù)后炎性反應(yīng)，降低MACE發(fā)生率，改善病人預(yù)后[23]。本研究進(jìn)一步分析術(shù)后30 d病人MACE發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，研究組術(shù)后30 d病人MACE的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。結(jié)合上述研究提示，PCI術(shù)前瑞舒伐他汀預(yù)治療能夠穩(wěn)定斑塊、抑制血管炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、減少心肌損傷，從而達(dá)到改善心臟功能的作用，進(jìn)而降低PCI術(shù)后引起的MACE發(fā)生率。另外，本研究顯示，兩組術(shù)前和術(shù)后相比ALT、sCr水平均無明顯變化，術(shù)后未出現(xiàn)腎功能異常，提示瑞舒伐他汀術(shù)前治療具有一定安全性。

綜上所述，T2DM合并CHD病人于PCI術(shù)前進(jìn)行瑞舒伐他汀預(yù)治療，能夠降低術(shù)后24 h血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平，并降低CK-MB、cTnl水平，減少心肌損傷和血管炎癥反應(yīng)，降低MACE發(fā)生率，從而改善T2DM合并CHD病人PCI術(shù)后預(yù)后情況。然而，由于本研究納入樣本量較少，且觀察時(shí)間較短，在后期實(shí)驗(yàn)中需擴(kuò)大樣本量，并通過更長(zhǎng)期的研究來評(píng)估瑞舒伐他汀術(shù)前預(yù)治療對(duì)病人遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。