彭少林 楊水冰 楊井金 陸小玉 張玲 楊嬌嬌 唐維 岳成思 楊康 熊靜妮 李玨笛 張美彪

(1懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，湖南 懷化 418000；2國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心懷化分中心；3吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心)

糖尿病(DM)患者常因長(zhǎng)時(shí)間血糖調(diào)控不穩(wěn)、血壓及血脂等危險(xiǎn)因素控制不佳出現(xiàn)多種并發(fā)癥。其中糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)發(fā)病率高達(dá)30%～90%〔1〕，迄今為止該病沒有特效治療手段。既往研究發(fā)現(xiàn)〔2〕，基于DPN發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，僅僅嚴(yán)格控制血糖并不能阻止神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展，因此需要聯(lián)合其他治療方案。研究顯示脈管復(fù)康膠囊具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集、抗凝等作用〔3〕，在2016年發(fā)布的《下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南》〔4〕中明確推薦其為下肢動(dòng)脈硬化閉塞治療用藥，但目前文獻(xiàn)尚未報(bào)道其用于DPN。DPN發(fā)病機(jī)制中炎性反應(yīng)、纖溶系統(tǒng)紊亂亦是重要致病因素。本研究擬探討脈管復(fù)康聯(lián)合甲鈷胺片對(duì)DPN患者神經(jīng)功能的改善情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1～12月懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科就診的2型DN合并周圍神經(jīng)病變患者180例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為脈管復(fù)康治療(A)組、脈管復(fù)康加甲鈷胺聯(lián)合治療(B)組、甲鈷胺(C)組各60例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，入組患者均簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡40～70歲；②符合2017年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》(2017年版)〔5〕中DM及DMP診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療前各組性別、年齡、DM病程、血脂、血壓、血糖、胰島素及C肽水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組基線資料比較

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因所致的神經(jīng)病變；②嚴(yán)重肝臟、心臟、腎臟功能障礙；③嚴(yán)重靜脈栓塞、淋巴管炎等動(dòng)靜脈血管性病變；④各種急性、慢性感染；⑤存在相關(guān)藥物過敏；⑥近1個(gè)月服用影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度藥物(脈管復(fù)康、甲鈷胺、大量糖皮質(zhì)激素)。

1.4治療方案 A組患者口服脈管復(fù)康膠囊(陜西東泰制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050719)1.8 mg/次，3次/d；B組患者在A組治療方法基上加用甲鈷胺片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052325)0.5 mg/次，3次/d；C組患者口服甲鈷胺片0.5mg/次，3次/d?？偗煶?個(gè)月，3組使用相同方案控制血壓、血脂、血糖，血糖控制穩(wěn)定。

1.5檢測(cè)指標(biāo) 治療前后使用多倫多臨床神經(jīng)病變?cè)u(píng)分系統(tǒng)〔6〕(TCSS)評(píng)估DPN患者臨床癥狀與體征，主要包含癥狀評(píng)分(下肢麻木、疼痛、針刺樣感覺、走路不穩(wěn)及上肢相似癥狀)、反射評(píng)分、感覺評(píng)分。采用丹麥Keypoint機(jī)電誘發(fā)電位分析儀檢測(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度和正中神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度。監(jiān)測(cè)治療過程中的不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行方差分析、SNK-q檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1各組治療前后血糖控制情況比較 3組治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白差值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 各組治療前后血糖控制情況差值比較

2.2各組TCSS評(píng)分變化 經(jīng)過6個(gè)月治療后，各組TCSS的癥狀評(píng)分、反射評(píng)分、感覺評(píng)分、總評(píng)分較治療前明顯改善(P<0.05)；B組TCSS各項(xiàng)評(píng)分、總評(píng)分較C組及A組顯著降低(P<0.05)；與C組比較，A組TCSS評(píng)分明顯下降(P<0.05)。見表3。

2.3各組神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化 各組治療后正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度和正中神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度較治療前提高(P<0.05)，且B組較其余兩組改善更明顯(P<0.05)。見表4。

2.4不良反應(yīng) A、C兩組各出現(xiàn)1例皮疹，經(jīng)調(diào)整劑量后癥狀消失；B組出現(xiàn)1例頭暈，后自行好轉(zhuǎn)。肝腎功能等無異常改變，無其他嚴(yán)重心血管事件。

表3 各組治療前后TCSS變化情況分)

與治療前比較:1)P<0.05；與C組比較:2)P<0.05，與A組比較:3)P<0.05；下表同

表4 各組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化情況

3 討 論

DPN為常見慢性并發(fā)癥，多發(fā)于DM病程5年以上者。由于其主要累及遠(yuǎn)端周圍神經(jīng)，故其主要表現(xiàn)為對(duì)稱性上下肢肢端麻木、乏力、疼痛、發(fā)涼等，嚴(yán)重者發(fā)生小血管閉塞、神經(jīng)缺血壞死，進(jìn)而導(dǎo)致截肢致殘。臨床上西醫(yī)主要以改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)為主要治療手段，在改善癥狀方面具有一定效果。脈管復(fù)康膠囊含丹參、雞血藤、乳香、沒藥、郁金，是一組重要復(fù)方制劑〔3〕。研究發(fā)現(xiàn)〔7,8〕，丹參能夠減少炎性因子產(chǎn)生、抗氧化應(yīng)激、解除血小板聚集而降低血液黏度；乳香、沒藥可軟化血管、通經(jīng)活絡(luò)、抑制血小板聚集、阻止血液凝固。雞血藤抑制氧化應(yīng)激、補(bǔ)氣活血，改善血管功能〔9,10〕。郁金及其活性提取物可通過抑制炎性反應(yīng)而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用〔11〕。近年來將脈管復(fù)康用于下肢血管閉塞癥、慢性腎病、皮膚病治療，取得一定療效，但并未涉及DM及DMP相關(guān)治療。DPN患者麻木、乏力、疼痛、發(fā)涼在中醫(yī)中屬于氣虛血瘀證范疇，理論上說使用具有活血通脈、化瘀鎮(zhèn)痛的中藥制劑應(yīng)具有不錯(cuò)療效。

DPN患者神經(jīng)滋養(yǎng)血管在長(zhǎng)期高血糖作用下發(fā)生內(nèi)皮功能失調(diào)，細(xì)胞基底膜增厚、腫脹，管腔變窄導(dǎo)致血流阻力增加，血液黏滯度增加，神經(jīng)滋養(yǎng)血管出現(xiàn)低灌注而缺血缺氧壞死。有研究認(rèn)為〔11〕，脈管復(fù)康能夠很大程度降低全血黏度，減小紅細(xì)胞滲透脆性，活血化瘀、促進(jìn)血液循環(huán)，改善下肢缺血情況，能夠緩解下肢動(dòng)脈閉塞癥的臨床癥狀。本研究提示脈管復(fù)康不僅能夠改善DPN主觀癥狀與體征，而且在改善神經(jīng)病變客觀指標(biāo)方面亦有作用。甲鈷胺屬于內(nèi)源性的輔酶B12，能夠增加神經(jīng)細(xì)胞中卵磷脂含量進(jìn)而營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，本研究說明活血化瘀改善血液循環(huán)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)雙重作用在改善DPN神經(jīng)癥狀具有更好效果。在血糖控制平穩(wěn)基礎(chǔ)上，脈管復(fù)康可能通過抗血小板聚集、抗凝作用修復(fù)神經(jīng)滋養(yǎng)血管功能達(dá)到DPN的治療目的。

炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激也是DPN病理生理過程中的重要環(huán)節(jié)。DM患者通過多種途徑產(chǎn)生活性氧自由基和活性氮自由基，影響線粒體功能，破壞神經(jīng)鞘膜完整性導(dǎo)致神經(jīng)損傷；一些代謝性炎性因子如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子釋放也將損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，引起局部缺血-再灌注及激活氧化應(yīng)激致神經(jīng)細(xì)胞損傷。王學(xué)軍等〔12〕指出，脈管復(fù)康具有抗炎、抑制氧化應(yīng)激等作用。劉春梅等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，使用脈管復(fù)康治療后下肢血管閉塞癥患者血清一氧化氮水平明顯升高。本研究推測(cè)可能與該藥中主要成分丹參、雞血藤上調(diào)舒血管活性因子一氧化氮表達(dá)后，神經(jīng)內(nèi)膜血流重新恢復(fù)、神經(jīng)滋養(yǎng)血管功能修復(fù)有關(guān)。同時(shí)郁金及其提取物可通過抑制炎性反應(yīng)鎮(zhèn)痛，乳香聯(lián)合沒藥能夠提高抗炎效果，為DPN患者疼痛癥狀改善提供了依據(jù)。

綜上，脈管復(fù)康治療DPN患者有明顯療效，能夠改善神經(jīng)癥狀評(píng)分及提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，聯(lián)合甲鈷胺治療效果更佳，且藥物不良反應(yīng)少、用藥方便。