唐堯，潘迅，卜凡友

（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，江蘇南京 211112）

右旋雷貝拉唑鈉（Dexrabeprazole sodium，化合物1），化學名為2-（R）-[[[4-（3-甲氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉，由印度Emcure公司于2007年9月全球首家開發(fā)上市，商品名為Dexpure?，化合物1是雷貝拉唑鈉的右旋光學異構(gòu)體，是一種新型質(zhì)子泵抑制劑，可抑制H+/K+-ATP酶活性。臨床用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾氏（Zollinger-Ellison）綜合征。上市劑型有片劑（5 mg、10 mg）和注射劑（10 mg）[1-2]。

化合物1可由右旋雷貝拉唑（化合物5）成鈉鹽制得，化合物5主要有以下兩種制備方法。①外消旋體拆分法，即用（R）-聯(lián)二萘酚[3]拆分雷貝拉唑得化合物5，但此法需柱層析，收率低，且ee值偏低。②不對稱氧化法，Mahale RD等[4]先用DBU活化前手性硫原子，使用(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪作為不對稱氧化劑，但該法操作繁瑣，且用到了較昂貴氧化劑，所得產(chǎn)品ee值偏低。徐寶財?shù)萚5]使用了手性錳（Ⅲ）配合物為手型催化劑，該法錳（Ⅲ）試劑價格昂貴，且所得產(chǎn)品ee值偏低（85%），不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

化合物1的合成路線如圖1所示。本研究以化合物2和化合物3為起始原料，以純化水為反應(yīng)溶劑，在堿性條件下縮合生成化合物4，避免了邱飛等[6]使用的相轉(zhuǎn)移催化劑和有機溶劑，減少環(huán)境污染，后處理方便，收率較高。制備化合物5時先將L-酒石酸二乙酯/鈦酸異丙酯/水（1∶0.5∶0.2）制成手性絡(luò)合物，在N，N-二異丙基乙胺存在下經(jīng)過氧化氫異丙苯不對稱氧化。本工藝具有操作簡便、生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品光學純度和收率高等優(yōu)點。用過氧化氫二異丙苯作氧化劑雜質(zhì)較少，可低溫結(jié)晶分離產(chǎn)物，易于工業(yè)化生產(chǎn)，最后用乙酸乙酯精制即可得到符合GMP生產(chǎn)要求的原料藥。

圖1 化合物1的合成路線

1 實驗儀器和試劑

儀器：精密增力電動攪拌（JJ-1，金壇市杰瑞爾儀器電器有限公司）、恒溫磁力攪拌（85-2，上海司樂儀器有限公司）、集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（DF-101S，鞏義市予華儀器有限公司）、低溫恒溫冷卻槽（DHJF-4005，南京科爾儀器設(shè)備有限公司）、電子天平（BAL-33，上海良平儀器儀表有限公司）、真空干燥箱（DZF-6020，上海一恒科學儀器有限公司）、循環(huán)水式多用真空泵（SHB-III，鄭州長城科工貿(mào)有限公司）、高效液相色譜（U3000，賽默飛世爾科技（中國）有限公司）。

試劑：過氧化氫異丙苯（80%～85%）、L-酒石酸二乙酯（99%）、N，N-二異丙基乙胺（99.5%）、甲苯（分析純）、鈦酸異丙酯（98%）、氫氧化鈉（藥用級）、氫氧化鈉（分析純）、乙酸乙酯（分析純）、正庚烷（分析純）、冰乙酸（分析純）、二氯甲烷（分析純）、氨水（分析純）、甲基叔丁基醚（分析純）。

2 實驗方法

2.1 化合物4的合成

在1 L反應(yīng)瓶中加入純化水（200 g），攪拌下加入氫氧化鈉（36 g），降溫至25 ℃，加入2-巰基苯并咪唑（化合物 3）（60 g，0.40 mol）和純化水（200 g），攪拌至均勻。在30 ℃以下滴加2-氯甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶鹽酸鹽（化合物2）（100 g，0.37 mol）的水（400 g）溶液，滴畢，在 30 ℃繼續(xù)攪拌12 h，過濾，濾餅分別用4%氫氧化鈉水溶液（400 g，W/W）和純化水（600 g）洗滌，濾餅干燥。

2.2 化合物5的合成

在 2 L 反應(yīng)瓶中依次加入化合物 4（120 g，0.35 mol）和甲苯（800 g），加熱至 50 ℃，依次加入純化水（1.3 g，0.07 mol）、L-酒石酸二乙酯（72.1 g，0.35 mol）、鈦酸異丙酯（49.7 g，0.175 mol），在50 ℃下繼續(xù)攪拌1.5 h，降溫至35 ℃，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至5 L 反應(yīng)瓶中，加入 N，N-二異丙基乙胺（10 g）后降溫至 5 ℃，滴加過氧化氫異丙苯（59 g，0.35 mol），滴畢，在5 ℃下繼續(xù)攪拌5 h。加入甲基叔丁基醚（400 g），用 12.5% 的氨水（700 g、350 g、350 g）萃取3次，合并水相，依次用乙酸乙酯（200 g×3）、正庚烷（250 g）洗滌后，降溫至10℃，滴加冰乙酸（約210 g）調(diào)pH值至8.5～9.0，在10 ℃下攪拌析晶10 h，過濾，純化水（1 kg）洗滌，濾餅干燥。

2.3 化合物1的合成

在1 L反應(yīng)瓶中依次加入右旋雷貝拉唑（化合物5）（80 g，0.22 mol）和甲苯（500 g），降溫至 10 ℃滴加氫氧化鈉（9.6 g，0.24 mol）水（15 g）溶液，滴畢，在 10 ℃下繼續(xù)攪拌 8 h。過濾，濾餅用甲苯（400 g）洗滌得粗品。將粗品轉(zhuǎn)移入1 L反應(yīng)瓶中，加入乙酸乙酯（500 g），在 10 ℃下攪拌 8 h，過濾，濾餅干燥。

3 實驗結(jié)果

3.1 化合物4

根據(jù)上述化合物4合成工藝得白色粉末狀固體（126g，98%），mp120～122℃（文獻：收率90%，mp116～118℃[6]）。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.37(d，J=6.0Hz，1H，Ar-H)，7.57～7.59(m，2H，Ar-H)，7.20～7.22(m，2H，Ar-H)，6.83～6.84(m，1H，Ar-H)，4.46(s，2H，CH2)，4.19(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，3.59(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，3.38(s，3H，CH3)，2.27～2.31(m，3H，CH3)，2.11～2.16(m，2H，CH2)。

3.2 化合物5

根據(jù)上述化合物5合成工藝得類白色固體（83g，66%），mp 49 ℃（分解）[文獻：收率68%[7]，mp 40 ℃（分解）[7]]。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ：13.58(br s，1H，Ar-H)，8.21(d，J=5.6 Hz，1H，Ar-H)，7.66(s，2H，Ar-H)，7.30 ～ 7.32(m，2H，Ar-H)，6.95 ～ 6.96(m，1H，Ar-H)，4.70 ～ 4.82(m，2H，CH2)，4.10(t，J=6.4 Hz，2H，CH2)，3.48(t，J=6.4 Hz，2H，CH2)，3.25(s，3H，CH3)，2.14(s，3H，CH3)，1.94 ～ 2.01(m，2H，CH2)。

3.3 化合物1

根據(jù)上述化合物1合成工藝得類白色固體（72.6 g，87%）（文獻：63%[4]）。純度99.91%[采用HPLC法：色譜柱 Agilent ZORBAX Extend C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相 0.05 mol/L磷酸二氫鉀緩沖液（pH 6.0）-甲醇（40 ： 60）；檢測波長 290 nm；柱溫 30℃；流速1.0 mL/min]；ee值99.96%[采用HPLC法：色譜柱 Agilent Chiralpack AGP 柱 (4.0 mm×150 mm，5 μm)；流動相 0.01 mol/L磷酸氫二鉀緩沖液（pH 6.8）-乙腈（80 ： 20）；檢測波長 290 nm；柱溫 30 ℃；流速 1.0 mL/min]。ESI-MS(m/z)： 382.3[M+H]+；元素分析（C18H20N3NaO3S）實測值（理論值，%） ： C 56.79(56.68)，H 5.54(5.29)，N 10.98(11.02)，S 8.40(8.41)；1H NMR(500 MHz，DMSO-d6) δ： 8.30(d，J=5.5 Hz，1H，Ar-H)，7.48 ～ 7.50(m，2H，Ar-H)，6.95(d，J=5.5Hz，1H，Ar-H)，6.88 ～ 6.90(m，2H，Ar-H)，4.66(d，J=13.0 Hz，1H，CHH)，4.66(d，J=13.0Hz，1H，CHH)，4.11(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，3.50(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，3.26(s，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，1.97 ～ 2.02(m，2H，CH2)；13C NMR(125 MHz，DMSO-d6)δ： 163.18，162.96，152.80，148.48，147.30，122.23，118.66，117.82，106.49，68.83，65.49，60.74，58.46，29.18，11.30。

4 結(jié)論

通過縮合、不對稱氧化反應(yīng)，經(jīng)成鹽后制得右旋雷貝拉唑鈉，該工藝操作簡便，生產(chǎn)周期短，且收率高，適合用于右旋雷貝拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)。