張濱旋　于濤

摘要喜樹堿是一種具有抗腫瘤活性的生物堿，其水溶性差，在人體內(nèi)易開環(huán)，會產(chǎn)生較大的毒副作用，目前臨床應(yīng)用的均為喜樹堿衍生物：納米制劑是大小為10～1000nm、具有良好溶解性和分散性的藥物劑型。納米制劑可改善喜樹堿類藥物溶解性，降低毒副作用，增強(qiáng)腫瘤靶向性，具有潛在應(yīng)用價值。本文綜述了喜樹堿類藥物納米制劑的種類，概括了其在腫瘤治療方面的研究進(jìn)展及存在的問題，以期為進(jìn)一步開發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞 喜樹堿;衍生物;納米制劑;抗腫瘤

中圖分類號 R283.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A

文章編號 1007-5739（2019）05-0223-02

喜樹堿（Camptothecin，CPT）是從我國特有植物喜樹（Camptotheca?acuminata）中提取到的五環(huán)單萜吲哚類生物堿"，能通過抑制DNA拓?fù)洚愃擅敢籌作用發(fā)揮抗腫瘤作用4），但其內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差、毒副作用大。納米制劑是大小為10～1000nm的藥物劑型。研究發(fā)現(xiàn)，納米制劑可增強(qiáng)喜樹堿類藥物的體內(nèi)分散性和滯留時間。通過特異性抗體修飾，納米制劑可快速靶向腫瘤細(xì)胞叫。目前，針對喜樹堿類藥物納米制劑的研究已廣泛開展。本文現(xiàn)對喜樹堿類藥物納米制劑的種類抗腫瘤活性及面臨的問題進(jìn)行綜述。

1喜樹堿類藥物納米制劑種類

喜樹堿及其衍生物體外抗癌活性強(qiáng)，但存在溶解性差、生物利用度低、副作用明顯等問題。隨著材料科學(xué)和制藥技術(shù)的不斷發(fā)展，以納米載體包裹喜樹堿類藥物可有效提高抗腫瘤效果降低毒副作用5。

1.1脂質(zhì)體

脂質(zhì)體（Liposomes）是一類由磷脂分子構(gòu)成的雙分子層封閉囊泡結(jié)構(gòu)，是一種常規(guī)的藥物載體。脂質(zhì)體的細(xì)胞親和能力強(qiáng)，，能促進(jìn)細(xì)胞對藥物的攝取問。脂質(zhì)體作為藥物遞送載體，可增加喜樹堿類藥物的溶解度，延長體內(nèi)滯留時間，降低藥物毒性。然而傳統(tǒng)脂質(zhì)體穩(wěn)定性不足，容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。為提高脂質(zhì)體制劑的體內(nèi)穩(wěn)定性和循環(huán)時間，通常用聚乙二醇（PEG）修飾脂質(zhì)體。Yoshino等制備了PEG修飾的伊立替康（CPT-11）脂質(zhì)體。與普通CPT-11脂質(zhì)體相比，PEG修飾的CPT-11脂質(zhì)體具有更長的血液循環(huán)時間，可更好地發(fā)揮藥效。為進(jìn)一步提高腫瘤靶向性，研究者制備了腫瘤主動靶向脂質(zhì)體和溫敏脂質(zhì)體。腫瘤主動靶向脂質(zhì)體通常偶聯(lián)特異性配體，可與腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合進(jìn)而提高靶向性。，Soe等8對CPT-11脂質(zhì)體進(jìn)行葉酸（FA）修飾用于乳腺癌治療。結(jié)果顯示，F(xiàn)A修飾的脂質(zhì)體可有效靶向乳腺癌細(xì)胞，治療效果顯著提高.ChenJ等將轉(zhuǎn)鐵蛋白偶聯(lián)到負(fù)載9-硝基喜樹堿（9-NC）的脂質(zhì)體表面，實現(xiàn)了對腫瘤細(xì)胞的選擇性靶向和治療。溫敏脂質(zhì)體是一類可由外界溫度控制釋放的脂質(zhì)體，，Casado等I制備了CPT-11溫度敏感脂質(zhì)體。在高溫觸發(fā)下，溫敏脂質(zhì)體可在腫瘤部位快速釋放CPT-11，可有效提高腫瘤部位的藥物濃度。由于喜樹堿類藥物普遍存在溶解度和親脂性差的問題，如何提高喜樹堿類藥物脂質(zhì)體的包封率、載藥量和穩(wěn)定性已成為重要課題，，ChenY等叫采用2-羥丙基一環(huán)糊精與10-羥基喜樹堿（HCPT）先形成包合物，之后進(jìn)一步封裝到脂質(zhì)體中，可在一定程度上提高喜樹堿類藥物的載藥量。Li等吲通過載體沉積法制備7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）脂質(zhì)體，所制備的SN-38脂質(zhì)體穩(wěn)定性高，可大量制備。

1.2固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒（Solid?lipid?nanoparticles，SLNs）是以天然或合成類脂為載體，將藥物包裹于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統(tǒng)。利用固體脂質(zhì)納米粒包裹喜樹堿類藥物可降低藥物毒性、提高藥物滯留時間、增強(qiáng)抗腫瘤效果。Jang等[3利用泊洛沙姆188和聚乙二醇化磷脂為穩(wěn)定劑，通過熱均質(zhì)化方法制備了CPT一SLNs。研究發(fā)現(xiàn)，與CPT相比，CPT-SLNs能維持較好的血藥濃度，對小鼠CT26腫瘤的抑制作用更強(qiáng)。Acevedo-Morants等4使用超臨界流體技術(shù)將CPT封裝于固體脂質(zhì)納米顆粒中，可有效保護(hù)CPT的活性內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，提高藥物的穩(wěn)定性。除提高藥物穩(wěn)定性和實現(xiàn)緩釋作用外，Martins等5研究發(fā)現(xiàn)，SLNs可攜帶CPT通過血腦屏障，實現(xiàn)腦靶向給藥。為避免被體內(nèi)巨噬細(xì)胞快速清除，通常要對SLNs表面進(jìn)行修飾。Liu等呵將負(fù)載10-羥基喜樹堿（HCPT）的SLNs表面涂覆親水性多糖，可延長載藥SLNs的血液循環(huán)能力。此外，Mosallaei等叨用PEG修飾負(fù)載SN38的SLNs顆粒，結(jié)果顯示，PEG化可減少SLNs表面蛋白質(zhì)吸附，防止免疫細(xì)胞快速捕捉，可更好地實現(xiàn)腫瘤選擇性富集。為實現(xiàn)基于SLNs的喜樹堿類藥物靶向輸送，Chuang等18開發(fā)了新型pH敏感陽離子SLNs，可在人肺癌（NCI-H358，CRL5802，CL1-5）、人結(jié)腸癌（HCT-116）和人肝細(xì)胞癌（HCC36）中高效累積，并快速釋藥，提高了喜樹堿類藥物對肝癌和肺癌的治療效果，是一種有潛力的藥物遞送系統(tǒng)。

.3聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性共聚物通過自組裝形成的納米膠體結(jié)構(gòu)，可將疏水性藥物包裹進(jìn)疏水內(nèi)核19。聚合物膠束能夠增強(qiáng)抗癌藥物的水溶性，減少被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬和清除，實現(xiàn)長循環(huán)和腫瘤組織選擇性富集。通過對膠束表面修飾實現(xiàn)腫瘤靶向，Songsurang等叫將喜樹堿包封在纖維素衍生物膠束中，通過對膠束表面進(jìn)行配體修飾，能使其靶向到特定部位。此外，Guo等2制備的陽離子多肽膠束RGD-PEG-g-聚-L賴氨酸-b-聚-1-亮氨酸（DRPPP）。DRPPP膠束負(fù)載HCPT后對人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞發(fā)揮增強(qiáng)的細(xì)胞毒性，同時可實現(xiàn)HCPT的靶向遞送。Emami等四利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物-聚乙二醇-視黃酸（PLGA-PEG-RA）聚合物納米膠束將伊立替康遞送至腫瘤部位，結(jié)果顯示，PLGA-PEG-RA納米膠束能靶向治療結(jié)腸直腸癌和肝癌。Xie等[23]利用mPEG2K和mPEG2K-聚丙交酯（PLA1.5K）分別與SN38共軛，并利用合成后的分子構(gòu)建膠束，解決了SN38溶解性差.不易給藥的問題。Yang等叫將聚β-L-蘋果酸（PMLA）與CPT結(jié)合形成共軛聚合物并將PEG連接到PMLA的一端形成嵌段共聚物，上述分子形成的膠東具有較高的穩(wěn)定性，血液循環(huán)時間有效延長。在Lu等59研究中，SN38被包裹進(jìn)由mPEG-PLA自組裝成的膠束中，上述聚合物膠束系統(tǒng)有效提升了SN-38在血液中的循環(huán)時間，顯著提升了藥效。此外，聚合物膠束可將喜樹堿和輔助藥物一同負(fù)載增強(qiáng)抗腫瘤效果。ChenM等呵研究中，將CPT和腫瘤壞死因子TNF-x同時包裹在膠束中，對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性較單獨CPT膠束有顯著提高。

1.4微乳液

微乳液是2種或2種以上不互溶液體經(jīng)混合乳化后得到的穩(wěn)定分散體系，是一種常見藥物劑型。微乳制劑對藥物具有保護(hù)作用，制備工藝簡單，還具有緩釋和靶向功能。納米微乳劑可提高體內(nèi)循環(huán)時間。劉衛(wèi)晶等叨用PEG修飾的微乳劑包裹HCPT，研究表明，PEG修飾的亞微乳在體內(nèi)具有較好的循環(huán)特性納米乳制劑可改善口服生物利用度。楊根生等8制備了HCPT的自乳化傳遞系統(tǒng)（HCPT-SEDDS）。HCPT-SEDDS能提高HCPT口服吸收效果，增強(qiáng)療效，可經(jīng)淋巴管吸收克服首過效應(yīng)，避免了胃腸道內(nèi)酶水解，有助于提高口服生物利用度：Gao等[9設(shè)計了10，11-亞甲二氧基喜樹堿（MD-CPT）的兩親性透明質(zhì)酸0/W型納米乳液，可增強(qiáng)藥物生物利用度，NatesanS等剛制備了含殼聚糖的穩(wěn)定型CPT納米乳劑（CHI-CPT-NEs）。與非穩(wěn)定納米乳劑相比，CHI-CPT-NEs能被動靶向乳腺癌病灶，提高了CPT的治療效率。此外，NatesanS等即制備了喜樹堿磁性微乳劑（MME），上述微乳劑可在外部施加的磁場作用下可靶向癌組織，對乳腺癌MCF-7腫瘤具有更好的治療效果。

2存在的問題

納米制劑可在一定程度上提高喜樹堿類藥物的溶解性，增強(qiáng)抗腫瘤活性，降低毒副作用，具有廣泛的應(yīng)用價值。但就目前而言，喜樹堿類納米制劑仍面臨一些問題。首先，常規(guī)劑型如脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物膠束、微乳液等仍不同程度存在體內(nèi)穩(wěn)定性差、載藥量低和藥物突釋等問題。另外，一些喜樹堿類納米制劑在臨床試驗中表現(xiàn)出特殊毒性，如Merrimack開發(fā)的伊立替康（MM-398）新型脂質(zhì)體在3期臨床試驗中受試者顯示出丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）顯著升高，對胃腸道和骨髓毒性相對較高，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的現(xiàn)象網(wǎng)，因此，在提高喜樹堿類藥物納米制劑治療效率的同時應(yīng)關(guān)注納米制劑的體內(nèi)安全性問題。

3結(jié)語

近年來，關(guān)于喜樹堿類藥物納米制劑的研究已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展。納米劑型的研制仍然是喜樹堿類抗癌藥物開發(fā)的一個重要方向。目前，喜樹堿類藥物納米制劑開發(fā)中亟待解決的技術(shù)問題是如何同時保證藥物制劑的穩(wěn)定性和良好功能。在安全性評價方面，采取更為系統(tǒng)的生物及毒理學(xué)研究方法，在提高治療效率的同時應(yīng)致力于可被生物降解、具有高安全性的納米藥物載體的開發(fā)利用。為使更多喜樹堿類藥物納米制劑更好地應(yīng)用于臨床，尚需大量的研究工作。

4參考文獻(xiàn)

[1] MARTINO E， DELLA VOLPE S，TERRIBILE E，et al.The long story of?camptothecin： From traditional medicine to drugs[J].Bioorganic & Medi-cinal Chemistry Letters ，2017，27（4）：701-707.

[2] GIGLIOTTI C L， MINELLI R， CAVALLI R，et al.In vitro and in vivo?therapeutic evaluation of camptothecin - encapsulated β -cyclodextrinnanosponges in prostate cancer[J].Journal of Biomedical Nanotechno-logy. ，2016， 12（1）：114-127.

[3]馮海學(xué)，郭守河，朱華.細(xì)胞靶向抗腫瘤納米藥物載體的研究進(jìn)展[J].廣東化工， 2017，44（9）：158-159.

[4] CHAZ-JAHANIAN M A，ABBASPOUR -AGHDAM F，ANARJAN N，et al.Application of chitosan -based nanocarriers in tumor -targeted drugdelivery[J].Molecular Biotechnology ， 2015， 57（3）：201-218.

[5] WANG Y，LIU X ，ZHANG W ，et al.Camptothecin-based nanodrug deliv-ery?systems[J].Cancer Biology & Medicine，2017， 14（4）：363- 370.

[6] SAGRISTA M L， MORA M ，CASADO A.A novel microfluidic liposomal?formulation for the delivery of the SN- 38 camptothecin ：characterizationand in vitro assessment of its cytotoxic effect on two tumor cell lines[J].IntJ Nanomedicine ，2018， 13：5301-5320.

[7] YOSHINO K，NAKAMURA K，TERAJIMA Y，et al.Comparative studies?of irinotecan -loaded polyethylene glycol -modified liposomes preparedusing different PEG - modification methods[J].Biochimica et BiophysicaActa（ BBA ）-Biomembranes ， 2012， 1818（11）：2901-2907.

[8] SOE Z C，THAPA RK ，OU W，et al.Folate receptor-mediated celastrol and?irinotecan combination delivery using liposomes for effective chemoth-erapy[J].Colloids Surf B Biointerfaces ，2018， 170：718-728.

[9] CHENJ，LUS，GU W ，et al.Characterization of 9- -nitrocamptothecin-in-?cyclodextrin -in -liposomes modified with transferrin for the treating oftumor [J].International Journal of pharmaceutics ， 2015，490 （1/2）：219-228.

[10] CASADO A ，SAGRISTA ML， MORA M.Formulation and in vitro chara-?cterization of thermosensitive liposomes for the delivery of irinotecan[J].Journal of Pharmaceutical Sciences ， 2014， 103（ 10）：3127-3138.

[11] CHEN Y ，CHEN C，XIAO Y，et al.Liposomes encapsulating l0-hydr-?oxycamptothecin -cyclodextrin complexes and their in vitro anti-tumoractivities[J].Journal of Nanoscience and Nanotechnology ， 2015， 15（5）：3786- -3795.

[12] LI K， W ANG S.Preparation ， Pharmacokinetic profile ， and tissue distri-?bution studies of a liposome -based formulation of SN - -38 using anUPLC-MS/MS method[J].AAPS Pharm Sci Tech ， 2016， 17（6）： 1450-1456.

[13] JANG D J， MOON C， OH E.Improved tumor targeting and antitumor?activity of camptothecin loaded solid lipid nanoparticles by preinjectionof blank solid lipid nanoparticle[J].Biomedicine & Pharmacotherapy ，2016 ， 80： 162-172.

[14] ACEVEDO-MORANTES C Y， ACEVEDO-MORANTES M T，SULEI- MAN -ROSADO D，et al.Evaluation of the cytotoxic effect of campt -othecin solid lipid nanoparticles on MCF7 cells[J.Drug Delivery ，2013，20（8）：338- -348.

[15] MARTINS S M，SARMENTO B，NUNES C， et al.Brain targeting effect?of camptothecin-loaded solid lipid nanoparticles in rat after intravenousadministration[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmac-eutics ，2013， 85（3）：488- -502.

[16] LIU M，CHEN D， WANG C，et al.Intracellular target delivery of 10-?hydroxycamptothecin with solid lipid nanoparticles against multidrugresistance[J].Journal of Drug Targeting， 2015，23（9）：800-805.

[17] MOSALLAEI N ， MAHMOUDI A，GHANDEHARI H，et al.Solid lipid?nanoparticles containing 7 -ethyl - 10 -hydroxycamptothecin （SN38）：Preparation，characterization， in vitro， and in vivo evaluations[J].Europ-ean Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics ， 2016， 104：42- -50.

[18] CHUANG C H， WU P C，TSAI T H，et al.Development of pH- -sensitive?cationic PEGylated solid lipid nanoparticles for selective cancer-tar-geted therapy[J].Joural of Biomedical Nanotechnology ， 2017，13（2）：192-203.

[19]欒淑娟，徐靖，齊培蘭，等.pH敏感型mPEG- Hz- -PLA聚合物納米載藥膠束的制備[J].高分子學(xué)報， 2017（3）：1-9.

[20] SONGSURANG K， SIRALEARTMUKUL K， MUANGSIN N.Mucoadh- esive drug carrier based on functional-modified cellulose as poorly wa-ter- -soluble drug delivery system[J]Journal of Microencapsulation，2015，32（5）：450- 459.

[21] GUO Z，ZHOU X， XU M ，et al.Dimeric camptothecin- -loaded RGD- -mo-

dified targeted cationic polypeptide- -based micelles with high drug loa-ding capacity and redox -responsive drug release capability[J].Biomat-erials Science， 2017，5（ 12）：2501-2510.

[22] EMAMI J， MAGHZI P， HASANZADEH F，et al.PLGA-PEG- RA-based?polymeric micelles for tumor targeted delivery of irinotecan[J].Pharma-ceutical Development and Technology ， 2018 ，23（1）：41-54.

[23] XIE J，ZHANG X ，TENG M， et al.Synthesis， characterization ， and eval-?uation of mPEG- SN38 and mPEG- PLA- -SN38 micelles for cancer the-rapy[J].International Journal of Nanomedicine ，2016， 11：1677-1686.

[24] YANG T，LI W ， DUAN X，et al.Preparation of two types of polymeric?micelles based on poly（β-L-Malic Acid） for antitumor drug delivery[J].PLoS One ， 2016， 11（9）：e0162607.

[25] LU L，ZHENG Y ，ZHU W ，et al.Complete regression of xenograft tumors?using biodegradable mPEG -PLA -SN38 block copolymer micelles [J].Colloids and Surfaces B ： Biointerfaces ，2016， 142：417- 423.

[26] CHEN M ， ZHANG Y ，CHEN Z， et al.Synergistic antitumor efficacy of?redox and pH dually responsive micelleplexes for co- delivery of camp-tothecin and genes[J].Acta Biomaterialia ，2017，49：444- -455.

[27]劉衛(wèi)晶，王有瓊，趙永星，等羥基喜樹堿長循環(huán)亞微乳的制備及其

在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41（6）：430-433.

[28]楊根生，包方廷，王文喜.羥基喜樹堿自乳化傳遞系統(tǒng)的處方篩選和體外評價[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報，2012，40（3）：237-243.

[29]GAO Y Y，ZHANG W F，SUN T Y.Local transdermal delivery of 10，11-?methylenedioxycamptothecin by nanoemulsion for breast cancer preve-ntion[J].Journal of Controlled Release ， 2017， 259：e180-e181.

[30] NATESAN S， SUGUMARAN A， PONNUSAMY C，et al.Chitosan stab-?ilized camptothecin nanoemulsions ：development，evaluation and bio -distribution in preclinical breast cancer animal mode [J].InternationalJournal of Biological Macromolecules ，2017， 104（Pt B）：1846-1852.

[31] NATESAN S， SUGUMARAN A， PONNUSAMY C， et al.Development?and evaluation of magnetic microemulsion ： tool for targeted delivery ofcamptothecin to BALB/c mice-bearing breast cancer[J ].Journal of DrugTargeting， 2014，22（ 10）：913-926.

[32] LIU X，SITU A，KANG Y，et al.Irinotecan delivery by lipid -coated?mesoporous silica nanoparticles shows improved efficacy and safetyover liposomes for pancreatic cancer[J].ACS Nano， 2016， 10（2） ：2702- -2715.