王晶晶 范士志 廖祥麗 段鴻彥 朱劍武

中圖分類號(hào) R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）23-3196-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.05

摘 要 目的：探索提高多中心臨床研究倫理審查效率和質(zhì)量的方法。方法：《關(guān)于深化審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》政策出臺(tái)后，結(jié)合我中心實(shí)際與實(shí)踐，分析我中心提高倫理審查效率和質(zhì)量的方法、完全備案制方式可能存在的問題以及提高多中心臨床研究倫理審查效率和質(zhì)量的途徑。結(jié)果與結(jié)論：我中心采取了多樣化的審查方式（會(huì)議審查、快速審查、備案制等），通過對(duì)研究項(xiàng)目實(shí)施分級(jí)管理及差異化審查流程，制訂備案制操作細(xì)則等方式提高審查的效率和質(zhì)量，跟蹤審查和實(shí)地訪查次數(shù)有所增加。我中心倫理委員會(huì)在探索過程中，認(rèn)為完全實(shí)行備案制會(huì)出現(xiàn)組長單位倫理審查質(zhì)量難以評(píng)估、各中心研究資質(zhì)及條件不一等問題。為提高多中心臨床研究倫理審查的效率和質(zhì)量，可采用提高中心倫理的審查質(zhì)量、加強(qiáng)各中心倫理委員會(huì)間的溝通與互認(rèn)、建立倫理委員會(huì)秘書初審制等措施，實(shí)現(xiàn)效率與質(zhì)量的平衡。

關(guān)鍵詞 多中心臨床研究;倫理備案制;倫理審查質(zhì)量;倫理審查效率

Exploration and Reflection on Improving the Efficiency and Quality of Ethical Review in Multi-center Clinical Trial

WANG Jingjing1，F(xiàn)AN Shizhi2，LIAO Xiangli1，DUAN Hongyan1，ZHU Jianwu3（1.Office of Ethics Committee， Daping Hospital of Army Medical University， Chongqing 400042， China;2.Dept. of Cardio-vascular Surgery， Daping Hospital of Army Medical University， Chongqing 400042， China;3.Medical Research Department， Daping Hospital of Army Medical University， Chongqing 400042， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To explore the ways to improve the efficiency and quality of ethical review in multi-center clinical trial. METHODS： After issuing the policy of Opinions on Deepening the Reform of Approval System and Encouraging the Innovation of Pharmaceutical Medical Devices and Measures for the Administration of Drug Registration （Revised Version）， combined with the practice of our center， the methods to improve the efficiency and quality of ethical review， the possible problems of complete filling system and the way to improve the efficiency and quality of ethical review in multi-center clinical trial were analyzed in our center. RESULTS & CONCLUSIONS： Our center adopted a variety of review methods （conference review， rapid review， filing system， etc.）， implemented hierarchical management and differential review process for research projects， and formulated defined rules of filling system operation and other ways to improve the efficiency and quality of review， doubled the review efficiency， increased the number of follow-up review and field visit. In the process of exploration， the ethics committee of our center believes that the complete implementation of the filing system will lead to problems such as the difficulty to evaluate the quality of the ethical review of the leader unit， different research qualifications and conditions of each center， etc. In order to improve the efficiency and quality of the ethical review of multi-center clinical research， the measures are can be adopted， such as improving the quality of the ethical review of the center， strengthening the communication and mutual recognition of the ethics committees of each center， and establishing the preliminary review system of the secretary of the ethics committee， so as to realize the balance of efficiency and quality.

KEYWORDS ? Multi-center clinical trial; Ethical filling system; Ethical review quality; Ethical review efficiency

2003年版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]（GCP）第六十五條指出，多中心臨床試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。研究項(xiàng)目需要獲得所有參研單位的倫理審查批件，每家單位逐一獨(dú)立審查，這一過程常需要耗時(shí)超過半年，嚴(yán)重影響項(xiàng)目的開展進(jìn)度。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[2]（以下簡稱《意見》）?！兑庖姟访鞔_指出，要完善倫理委員會(huì)機(jī)制、提高倫理審查效率。同年10月23日，食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》[3]中也提到，多中心臨床試驗(yàn)認(rèn)可組長單位或區(qū)域倫理批準(zhǔn)。筆者在本文中對(duì)本機(jī)構(gòu)提高倫理審查效率和質(zhì)量的方法，完全備案制方式可能存在的問題及提高多中心臨床研究倫理審查效率和質(zhì)量的途徑三方面進(jìn)行研究，以希望提高倫理審查的效率和質(zhì)量。

1 我中心提高倫理審查效率和質(zhì)量的方法

我中心倫理委員會(huì)既往標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中規(guī)定，對(duì)于多中心臨床研究均需要獨(dú)立會(huì)議審查，不接受中心倫理批件。這種方式審查效率極低，上述新規(guī)出臺(tái)后，倫理委員會(huì)辦公室積極響應(yīng)，結(jié)合自身實(shí)際，從以下幾個(gè)方面修訂標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以提高倫理審查的效率。

1.1 建立多樣化的審查方式

單一會(huì)議審查常規(guī)情況下屬于定期會(huì)議，不能滿足大量項(xiàng)目同時(shí)進(jìn)行初始審查，極易造成審查項(xiàng)目積壓。所以我院將初始審查的審查方式由單一會(huì)議審查調(diào)整為會(huì)議審查、快速審查和備案制：（1）會(huì)議審查。屬于定期會(huì)議，需要滿足法定到會(huì)人數(shù)，且每次審查項(xiàng)目數(shù)量有限。 （2）快速審查。由兩名委員進(jìn)行審查，如意見一致，則下發(fā)批件;若意見不一致，則需要轉(zhuǎn)為會(huì)議審查。 （3）備案制。認(rèn)可組長單位批件，不再重復(fù)審查，直接簽發(fā)批件。

1.2 對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行分級(jí)管理及差異化審查流程

倫理辦公室根據(jù)研究性質(zhì)和風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行分類，以此來選擇不同的審查方式，這樣可以滿足不同研究項(xiàng)目的審查需要，縮短等待審查的時(shí)間，待審項(xiàng)目能得到及時(shí)的受理和審查。

同時(shí)為進(jìn)一步保證研究的倫理規(guī)范性，對(duì)于初審采用快速審查或備案制的研究項(xiàng)目，縮短跟蹤審查頻率，每6個(gè)月進(jìn)行一次本中心進(jìn)展情況的審查，必要時(shí)采取實(shí)地訪查的方式。差異化審查流程見圖1。

1.3 規(guī)定備案制操作細(xì)則

因備案制為新增的審查方式，修訂后的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)其操作流程進(jìn)行了以下規(guī)定：（1）辦公室秘書進(jìn)行仔細(xì)的形式審查，對(duì)項(xiàng)目類別、研究藥物及器械分類、組長單位批件及批準(zhǔn)的文件一一進(jìn)行審核，確保所遞交的材料與組長單位倫理批件批準(zhǔn)的文件一致。（2）如有針對(duì)本單位的個(gè)性化材料，可單獨(dú)送審，由委員進(jìn)行快速審查。（3）形式審查通過的項(xiàng)目，符合備案要求的，填寫備案申請(qǐng)表，倫理秘書遞主任委員審核確認(rèn)，若同意，則附審查批件。

自2019年4月修訂后的本中心倫理委員會(huì)《標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOP）執(zhí)行以來，我中心初始審查的效率提高了一倍，同時(shí)跟蹤審查和實(shí)地訪查的次數(shù)有所增加，實(shí)地訪查的次數(shù)由既往的每半年一次，增加至每3個(gè)月一次。由此可見，我中心的分級(jí)管理、差異化審查方式可在保證審查質(zhì)量的情況下，提高倫理審查效率。SOP執(zhí)行前后審查效率變化見圖2。

2 完全備案制方式可能存在的問題

我中心倫理委員會(huì)在探索過程中，認(rèn)為完全備案制會(huì)存在如下問題。

2.1 組長單位倫理審查質(zhì)量難以評(píng)估

目前由于缺乏官方的評(píng)估認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)各機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的資質(zhì)無從考量。我國醫(yī)學(xué)倫理領(lǐng)域第一家也是唯一一家經(jīng)國務(wù)院批準(zhǔn)的官方認(rèn)證機(jī)構(gòu)就是針對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域的世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（WFCMS），其開展的認(rèn)證也是我國醫(yī)學(xué)倫理領(lǐng)域唯一的國家認(rèn)證項(xiàng)目。認(rèn)證對(duì)象是“開展涉及人的中醫(yī)藥研究的組織機(jī)構(gòu)”[4]，而在化學(xué)藥領(lǐng)域，國內(nèi)尚無任何官方認(rèn)證機(jī)構(gòu)。此外，大部分倫理委員會(huì)的倫理審查流程和標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，雖然部分倫理委員會(huì)已通過國際認(rèn)證，如發(fā)展倫理委員會(huì)審查能力的戰(zhàn)略行動(dòng)（WHO/SIDCER）、美國人體研究保護(hù)項(xiàng)目認(rèn)證協(xié)會(huì)（AAHRPP）等，規(guī)范程度較高，但這類高水平的倫理委員會(huì)仍是少數(shù)[5]。

2.2 各中心研究資質(zhì)及條件不一

2010年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理局在發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[6]中指出，多中心臨床研究，各分中心倫理委員會(huì)需審查本中心的研究資質(zhì)及研究條件是否滿足試驗(yàn)要求，特別是研究風(fēng)險(xiǎn)較大的項(xiàng)目，如前期研究發(fā)生多例嚴(yán)重不良事件、研究對(duì)象為危重癥患者，由于各中心研究資質(zhì)及條件不一樣，完全不進(jìn)行初始審查，直接備案，難以保證研究開展的質(zhì)量。

3 提高多中心臨床研究倫理審查效率和質(zhì)量的途徑

我中心在探索提高倫理審查質(zhì)量和效率的過程中，思考總結(jié)了以下方法。

3.1 提高中心倫理的審查質(zhì)量

組長單位高質(zhì)量的倫理審查是參加單位不再重復(fù)審查的重要前提，這是受試者安全與權(quán)益能得到保護(hù)的關(guān)鍵。接受組長單位倫理審查結(jié)論，將不會(huì)再有其他倫理委員會(huì)去發(fā)現(xiàn)問題并進(jìn)行補(bǔ)救，那么將對(duì)組長單位倫理審查提出更高的要求。如果組長單位倫理委員會(huì)審查質(zhì)量不過關(guān)，所有參加單位的試驗(yàn)受試者都將面臨權(quán)益與安全保護(hù)的問題。中國臨床研究能力提升與受試者保護(hù)高峰論壇（CCHRPP）《臨床研究倫理協(xié)作審查共識(shí)（ 試行版） 》[7]提出了“主審倫理委員會(huì)”的概念，并對(duì)“主審倫理委員會(huì)”的資格進(jìn)行了規(guī)定。也就是說，承擔(dān)多中心臨床試驗(yàn)主要倫理審查職責(zé)的倫理委員會(huì)必須滿足相應(yīng)的資格要求。組長單位倫理委員會(huì)不會(huì)自然而然就成為主審倫理委員會(huì)，而是要滿足相應(yīng)資格要求才能成為令各參加單位信服的主審倫理委員會(huì)，這樣受試者的安全權(quán)益才能得到保證[8]。

故為提高中心倫理的審查質(zhì)量，可推行設(shè)立國家級(jí)的倫理認(rèn)證機(jī)構(gòu)，建立涵蓋全部中西醫(yī)院的認(rèn)證分級(jí)機(jī)制。通過認(rèn)證的機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)才可擔(dān)任中心倫理的職責(zé)。并且相關(guān)部門應(yīng)制訂出符合我國國情的中心倫理審查具體操作指南，將中心倫理的審查要點(diǎn)、標(biāo)準(zhǔn)、流程等統(tǒng)一規(guī)定。這樣各分中心也可評(píng)估中心倫理審查質(zhì)量，從而在本中心采取適宜的審查方式[9]。

3.2 建立并加強(qiáng)各中心倫理委員會(huì)間的溝通與互認(rèn)

3.2.1 建立各中心倫理委員會(huì)間的溝通機(jī)制 中心倫理與分中心倫理審查，缺一不可。應(yīng)明確職責(zé)劃分，加強(qiáng)溝通交流，增強(qiáng)協(xié)作意識(shí)。與中心倫理建立相互合作的“有審有備有溝通”的機(jī)制?？刹扇「髦行膫惱砦瘑T會(huì)聯(lián)合建立工作微信群、定期舉辦年會(huì)等方式[10]。

3.2.2 設(shè)立主審倫理委員會(huì)+副審倫理委員會(huì)制 由主審倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)多中心臨床研究項(xiàng)目的科學(xué)與倫理合理性承擔(dān)主要審查職責(zé)[11]，確保審查全面充分高質(zhì)量，參加單位的倫理委員會(huì)承擔(dān)副審倫理委員會(huì)職責(zé)，即在主審倫理委員會(huì)審查意見基礎(chǔ)上，側(cè)重對(duì)研究在本機(jī)構(gòu)的可行性以及知情同意書的本地化要求等進(jìn)行審查。如分中心可以對(duì)知情同意書審查并作出“本土化”的要求[12]，以適應(yīng)本地的受試者閱讀和理解，同時(shí)分中心對(duì)項(xiàng)目進(jìn)展過程中的嚴(yán)重不良事件、方案違背、年度定期跟蹤審查、修正案等均需進(jìn)行重點(diǎn)審查，對(duì)于本中心臨床研究實(shí)施全過程進(jìn)行嚴(yán)格的倫理監(jiān)管，才可保證臨床研究的倫理審查質(zhì)量。

3.2.3 倫理審查互認(rèn) 推行建立倫理審查結(jié)果互認(rèn)制度，制定按照疾病分類的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)和操作細(xì)則，在全國統(tǒng)一執(zhí)行，實(shí)現(xiàn)倫理審查任務(wù)分流。例如北京友誼醫(yī)院與北京佑安醫(yī)院、北京地壇醫(yī)院聯(lián)合，開展了基于消化、肝病學(xué)科的倫理協(xié)作審查和互認(rèn)試點(diǎn)的簽約，省去了不必要的重復(fù)審批，節(jié)省了臨床試驗(yàn)的時(shí)間[13]。

3.3 實(shí)行倫理委員會(huì)秘書初審制

對(duì)于實(shí)行“備案制”的項(xiàng)目，不能只是簽收備案，倫理秘書收到材料后，應(yīng)加倍仔細(xì)進(jìn)行形式審查，如我中心倫理秘書對(duì)于送審材料與中心倫理批件均一一核對(duì)，同時(shí)針對(duì)本單位的相關(guān)材料還需及時(shí)送審。倫理辦公室在對(duì)研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等沒有充分把握時(shí)，還需聘請(qǐng)相關(guān)專業(yè)的獨(dú)立顧問。

所以秘書的工作能力也是倫理委員會(huì)工作質(zhì)量的關(guān)鍵要素之一。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)倫理委員會(huì)秘書的培訓(xùn)，提高崗位勝任力。培訓(xùn)內(nèi)容可以結(jié)合現(xiàn)行法規(guī)指南，以及臨床研究的設(shè)計(jì)、倫理審查的程序、受試者保護(hù)、知情同意書要點(diǎn)等多方面，同時(shí)衛(wèi)生行政部門可提供針對(duì)倫理秘書的強(qiáng)制性繼續(xù)教育課程，設(shè)定定期考核機(jī)制等方式[14]，進(jìn)一步提高秘書的倫理形式審查的能力，尤其對(duì)送審資料是否具有重大倫理問題的辨別力，正確判斷能否簽收該項(xiàng)目資料，以及如何對(duì)研究項(xiàng)目采取合適的審查方式，做好備審工作的把關(guān)人。

多中心臨床研究是目前臨床試驗(yàn)的常態(tài)，如何將《意見》落地，提高倫理審查效率，并保證倫理審查質(zhì)量，是國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)開展多中心臨床試驗(yàn)的共同要求，本單位對(duì)此的實(shí)踐僅在初始階段，有待隨著實(shí)踐發(fā)展進(jìn)一步深入。政府監(jiān)管部門可建立與完善倫理委員會(huì)認(rèn)證制，各研究單位可以積極探索，結(jié)合自身實(shí)際，借鑒國內(nèi)外先進(jìn)做法，通過制定個(gè)性化的備案制度、建立多種形式的倫理協(xié)作審查模式、加強(qiáng)自身倫理審查制度建設(shè)等方式，實(shí)現(xiàn)效率與質(zhì)量的平衡。

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（收稿日期：2019-06-29 修回日期：2019-10-18）

（編輯：劉明偉）