魏婷 王曉玲 金彥 馬津京 闕愛玲 王菊平 何莉梅

中圖分類號 R952 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）23-3276-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.19

摘 要 目的：了解我國兒科臨床微生態(tài)制劑使用現(xiàn)狀及存在問題，為兒童合理應(yīng)用微生態(tài)制劑提供參考。方法：通過全國范圍內(nèi)5家“三甲”兒童醫(yī)院的信息系統(tǒng)，檢索2019年1-3月使用含微生態(tài)制劑的全部門/急診處方，對微生態(tài)制劑使用的品種情況、患兒年齡分布、臨床診斷、聯(lián)合用藥、超說明書用藥等進(jìn)行調(diào)查分析。結(jié)果： 共抽取門/急診處方74 210張，涉及18種微生態(tài)制劑，其中酪酸梭菌二聯(lián)活菌散處方數(shù)排序居第1位（31 146張，41.97%），其次為布拉氏酵母菌散（14 289張，19.25%）、復(fù)方嗜酸桿菌活菌片（10 281張、13.85%）等;患兒年齡為<18歲，以1～<3歲嬰幼兒占比最大（33 753張，45.48%）;臨床診斷為消化道疾病的最多（54 009張，72.78%），其次為呼吸系統(tǒng)感染性疾病（11 744張，15.83%）;與微生態(tài)制劑聯(lián)用的有健脾胃類中成藥（18 546張，24.99%）、抗菌藥物（10 595張，14.28%）和口服補(bǔ)液鹽Ⅲ（8 238張，11.10%）;19 532張（26.32%）處方存在超說明書用藥的情況，主要表現(xiàn)為超適應(yīng)證用藥（15 590張，21.01%）、超用法用量用藥（8 098張，14.52%），少數(shù)處方存在超人群用藥（48張，3.91%）。結(jié)論： 微生態(tài)制劑在兒童中超說明書用藥的發(fā)生率較高，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)規(guī)范處方行為，促進(jìn)合理用藥。同時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)相關(guān)部門完善藥品說明書中兒童用藥信息，保證患兒用藥的安全性和有效性。

關(guān)鍵詞 微生態(tài)制劑;兒童;超說明書用藥;處方分析

Investigation and Analysis of the Prescriptions of Outpatient/Emergency Microecological Preparations in 5 Children’s Hospitals

WEI Ting1，WANG Xiaoling2，JIN Yan1，MA Jinjing2，QUE Ailing3，WANG Juping4，HE Limei5（1.Dept. of Pharmacy， Harbin Children’s Hospital， Harbin 150010， China;2.Dept. of Pharmacy， Beijing Children’s Hospital Affiliated to the Capital Medical University， Beijing 100045， China;3.Dept. of Pharmacy， Jiangxi Provincial Children’s Hospital， Nanchang 330006， China;4.Dept. of Pharmacy， Henan Provincial Children’s Hospital， Zhengzhou 450018， China;5.Dept. of Pharmacy， Hunan Provincial Children’s Hospital， Changsha 410007， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the situation and problems of clinical microecological preparations in pediatrics department of China， and to provide reference for rational application of microecological preparations in children. METHODS： Outpatient/emergency prescriptions of microecological preparations during Jan.-Mar. 2019 were retrieved from information system of 5 “Third Grade Class A” children hospitals， and were investigated and analyzed in respects of the type of microecological agents， age distribution， clinical diagnosis， drug combination， off-label medication， etc. RESULTS： A total of 74 210 outpatient/emergency prescriptions were collected， involving 18 kinds of microecological preparations. Among them， Clostridium butyricum combined viable powder ranked first （31 146， accounting for 41.97%）， followed by Brucella yeast powder （14 289， accounting for 19.25%） and Compound Lactobacillus acidophilus tablets （10 281， 13.85%）. The age of children was less than 18 years old， and the proportion of children aged 1-<3 years old was the highest （33 753， 45.48%）. The most common clinical diagnosis ? ? was digestive tract diseases （54 009， 72.78%）， followed ? ?by respiratory infectious diseases （11 744， 15.83%）. In combination with microecological agents， there were Chinese patent medicine for invigorating the spleen and stomach ? ? （18 546， 24.99%）， antibacterial medicine （10 595， 14.28%） and oral rehydration salt Ⅲ （8 238， 11.10%）. Off-label drug use was found in 19 532 prescriptions （26.32%）， mainly manifesting as super-indications （15 590， 21.01%）， super-usage and dosage （8 098， 14.52%）， super crowd medication （48， 3.91%） was found in a few prescriptions. CONCLUSIONS： There is a high incidence of off-label use of microecological agents in children. Medical staff should standardize prescription behavior and promote rational use of drugs. At the same time， the improvement of the information of children’s medication in drug instructions to ensure the safety and effectiveness of children’s medication should be encouraged.

KEYWORDS Microecological preparation; Children; Off-label drug use; Prescription analysis

近年來，微生態(tài)制劑在兒童胃腸道疾病、肝膽疾病、過敏性疾病等領(lǐng)域都有較廣泛的臨床應(yīng)用[1]，其又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用對宿主有益的正常微生物或其促進(jìn)物質(zhì)制備成的制劑，具有維持或調(diào)整微生態(tài)平衡，防治疾病和增進(jìn)宿主健康的作用[2]。但是由于兒童這一群體的特殊性，基于醫(yī)學(xué)倫理等方面的考慮，兒科臨床試驗(yàn)難以開展[3]，導(dǎo)致部分微生態(tài)制劑藥品缺乏兒童用藥信息，而臨床應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大致使超說明書用藥現(xiàn)象日漸明顯[4]，其產(chǎn)生不良反應(yīng)的報(bào)道日益增加，包括感染、菌株過度增殖導(dǎo)致腸內(nèi)毒素、通過基因轉(zhuǎn)移產(chǎn)生耐藥性等[5]。因此，合理使用微生態(tài)制劑對兒童非常重要，目前國內(nèi)尚缺乏對全國主要行政區(qū)域醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒科微生態(tài)制劑使用情況的調(diào)查分析，無法全面了解我國微生態(tài)制劑兒科臨床使用現(xiàn)狀。本研究首次以我國5家兒童醫(yī)院的門/急診微生態(tài)制劑處方作為研究對象，通過對微生態(tài)制劑在兒童中的使用情況進(jìn)行調(diào)查，了解兒科微生態(tài)制劑處方信息，分析兒童微生態(tài)制劑超說明書用藥的情況和問題，為兒科臨床合理使用微生態(tài)制劑提供參考和建議。

1 資料與方法

為了能夠全面、準(zhǔn)確地調(diào)查我國兒科臨床微生態(tài)制劑使用現(xiàn)狀及存在的問題，本研究在全國范圍內(nèi)遴選參與調(diào)查的醫(yī)院，需滿足以下條件：（1）為使研究結(jié)果能夠較全面地體現(xiàn)出我國兒科臨床微生態(tài)制劑應(yīng)用現(xiàn)狀，需在全國華北、華東、東北、中南、西北、西南六大行政區(qū)域分別遴選醫(yī)院，最終參與調(diào)研的所有醫(yī)院至少來自三個(gè)以上行政區(qū)域;（2）月門診量30 000人次以上;（3）醫(yī)院門診藥房配備3種及以上微生態(tài)制劑藥品;（4）醫(yī)院具備可滿足處方分析要求的信息系統(tǒng)支持。根據(jù)醫(yī)院遴選要求，最終選擇5 家三級甲等兒童醫(yī)院作為調(diào)查單位（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、哈爾濱市兒童醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、湖南省兒童醫(yī)院），分別來自華北、東北、華東、中南四個(gè)行政區(qū)域。

微生態(tài)制劑在兒科臨床應(yīng)用的疾病日益廣泛，在消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、過敏性疾病、新生兒疾病等都有較普遍的應(yīng)用。為了覆蓋更多疾病診斷的微生態(tài)制劑處方，同時(shí)能夠體現(xiàn)近期兒科臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，選定2019年1-3月為處方調(diào)取時(shí)間段。通過5 家兒童醫(yī)院的信息系統(tǒng)，檢索2019年1-3月含微生態(tài)制劑的全部門/急診處方。采用Excel 2010軟件對微生態(tài)制劑品種、患兒年齡段、臨床診斷、聯(lián)用藥品進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并參考藥品說明書對超說明書用藥情況進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 微生態(tài)制劑使用的品種情況

5家兒童醫(yī)院共檢索出2019年1-3月含微生態(tài)制劑的門/急診處方74 210張，包含18種微生態(tài)制劑。其中，酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（商品名：常樂康）的處方數(shù)為31 146張，占比最大（31 146/74 210，占比41.97%），其次為布拉氏酵母菌散（商品名：億活）（14 289/74 210，占比19.25%）、復(fù)方嗜酸桿菌活菌片（商品名：益君康） （10 281/74 210，占比13.85%）、酪酸梭菌活菌片（商品名：常立寧）（3 651/74 210，占比4.92%）等。5家兒童醫(yī)院微生態(tài)制劑品種使用情況見表1。

2.2 使用微生態(tài)制劑患兒的年齡分布

將患兒按照嬰兒期（<1歲）、幼兒期（1～<3歲）、學(xué)齡前期（3～<7歲）、學(xué)齡期（7～<12歲）、青春期（12～18歲）[6]進(jìn)行年齡分組，5家兒童醫(yī)院使用微生態(tài)制劑患兒的年齡以1～<4歲幼兒占比最大（33 753張，45.48%），其次為4～<7歲學(xué)齡前期患兒（14 546張，19.60%）、1歲以內(nèi)嬰兒（14 408張，19.42%），見表2。

2.3 微生態(tài)制劑處方的臨床診斷分布

5家兒童醫(yī)院的微生態(tài)制劑處方中，臨床診斷為消化道疾?。ǜ篂a、消化不良、腸炎、便秘、胃炎等）的最多，共54 009張，占比72.78%;其次為呼吸系統(tǒng)感染性疾?。ㄉ虾粑栏腥?、肺炎、支氣管炎等），共11 744張，占比15.83%;診斷為過敏性疾?。裾?、皮炎、過敏性鼻炎、過敏性紫癜等）的處方1 912張，占比2.58%;診斷為新生兒黃疸的處方753張，占比1.01%。

2.4 微生態(tài)制劑處方聯(lián)合用藥情況

在來自于5家兒童醫(yī)院的74 210張?zhí)幏街?，存在?lián)合用藥情況的處方有33 803張，占比45.55%。與微生態(tài)制劑聯(lián)合使用的分別有健脾胃類的中成藥（18 546張，占比24.99%）、抗菌藥物（10 595張，占比14.28%）、口服補(bǔ)液鹽Ⅲ（8 238張，占比11.10%）、蒙脫石散 ? ? ? ? （4 268張，占比5.75%）、胃黏膜保護(hù)劑（2 723張，占比3.67%）等。

2.5 微生態(tài)制劑處方超說明書用藥情況

在來自于5家兒童醫(yī)院的74 210張微生態(tài)制劑處方中，存在超說明書用藥情況的處方19 532張，占比26.32%（19 532/74 210）。其中，超適應(yīng)證用藥處方 ? ? 15 590張，占比21.01%（15 590/74 210）;超用法用量處方8 098張，占比14.52%（8 098/74 210）;超適應(yīng)人群用藥處方48張，占比3.91%（48/74 210）。

在5家兒童醫(yī)院的微生態(tài)制劑中，超說明書用藥處方率（藥品超說明書用藥處方數(shù)/使用該藥品的處方數(shù)）最高的是凝結(jié)芽孢桿菌活菌片（商品名：爽舒寶）（1 823/2 046，89.10%），其次為酪酸梭菌活菌膠囊（商品名：米桑）（1 211/1 545，78.38%）、酪酸梭菌活菌散劑（商品名：米雅）（112/192，58.33%）、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（商品名：培菲康）（162/284，57.04%）、酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片（商品名：適怡）（497/992，50.11%）等。5家兒童醫(yī)院微生態(tài)制劑處方超說明書用藥情況見表3。

2.5.1 超適應(yīng)證用藥 在5家兒童醫(yī)院的微生態(tài)制劑中，超適應(yīng)證用藥處方率（藥品超適應(yīng)證用藥處方數(shù)/使用該藥品的處方數(shù)）最高的是凝結(jié)芽孢桿菌活菌片（商品名：爽舒寶）（1 685/2 046，82.36%），其次為酪酸梭菌活菌膠囊（商品名：米桑）（1 165/1 545，75.40%）、雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（商品名：貝飛達(dá)）（5/11，45.45%）、布拉氏酵母菌散（商品名：億活）（6 345/14 289，44.40%）、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（商品名：金雙歧）（326/754，43.24%）等。5家兒童醫(yī)院微生態(tài)制劑處方超適應(yīng)證用藥情況見表4。

2.5.2 超用法用量用藥 在5家兒童醫(yī)院的微生態(tài)制劑中，超用法用量處方率（藥品超用法用量處方數(shù)/使用該藥品的處方數(shù)）最高的是凝結(jié)芽孢桿菌活菌片（商品名：爽舒寶）（1 138/2 046，55.62%），其次為酪酸梭菌活菌散劑（商品名：米雅）（101/192，52.60%）、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（商品名：培菲康）（149/284，52.46%）、酪酸梭菌活菌膠囊（商品名：米桑）（569/1 545，36.83%）、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（商品名：金雙歧）（236/754，31.30%）等。5家兒童醫(yī)院微生態(tài)制劑處方超用法用量用藥情況見表5。

2.5.3 超適應(yīng)人群用藥 在5家兒童醫(yī)院的微生態(tài)制劑中，存在超適應(yīng)人群用藥現(xiàn)象的處方藥品有酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片（商品名：適怡）（46/992，4.64%）和酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌散（商品名：百賜益）（2/237，0.84%）。5家兒童醫(yī)院微生態(tài)制劑處方超適應(yīng)人群用藥情況見表6。

3 討論

5家兒童醫(yī)院的74 210張微生態(tài)制劑處方中，處方數(shù)占比最大的三種藥品是酪酸梭菌二聯(lián)活菌散、布拉氏酵母菌散和復(fù)方嗜酸桿菌活菌片。其中，復(fù)方嗜酸桿菌活菌片藥品說明書中無明確的兒童用藥信息，用藥劑量可遵醫(yī)囑但無明確的參考依據(jù)。從處方分析結(jié)果來看，使用微生態(tài)制劑的患兒以4歲以下的嬰幼兒占比最大，嬰兒用藥可能存在分劑量不均的現(xiàn)象。

另一方面，5家兒童醫(yī)院的微生態(tài)制劑處方中，超過四分之一的處方（占比26.32%）存在超說明書用藥情況，其中以超適應(yīng)證占比最大，其次為超用法用量?？梢姡⑸鷳B(tài)制劑超說明書用藥現(xiàn)象在兒童中發(fā)生率高，合理使用應(yīng)得到臨床的廣泛關(guān)注。

3.1 超適應(yīng)證用藥

從處方分析的結(jié)果中可以看出，超適應(yīng)證用藥處方占比已超過總處方數(shù)的五分之一（21.01%），而呼吸道感染性診斷是微生態(tài)制劑超適應(yīng)證用藥的最常見診斷。從臨床實(shí)際情況分析，預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉是臨床在呼吸道感染患兒中使用微生態(tài)制劑的原因之一。研究表明，抗菌藥物的大量使用，特別是廣譜抗菌藥物的使用，會(huì)破壞腸道的菌群平衡，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉，發(fā)生率為5%～25%[7]。本研究中，呼吸道感染性診斷以“上呼吸道感染”“支氣管炎”及“支氣管肺炎”為主。目前有證據(jù)顯示，微生態(tài)制劑可明顯縮短腹瀉病程，降低腹瀉的嚴(yán)重程度，且無明顯藥品不良事件[8]。但并無證據(jù)證明臨床使用抗菌藥物需要普遍預(yù)防性使用微生態(tài)制劑。目前推薦用于預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的菌株主要為鼠李糖乳桿菌和布拉氏酵母菌[9-10]，本研究中應(yīng)用布拉氏酵母菌的處方居多。

在超適應(yīng)證用藥處方中，診斷為過敏性疾?。裾?、皮炎、過敏性鼻炎、過敏性紫癜等）的處方有1 912張。有研究表明，腸道菌群具有抑制輔助性T細(xì)胞Th1或Th2的過度表達(dá)，維持Th1/Th2平衡，下調(diào)免疫應(yīng)答，抑制變態(tài)反應(yīng)的作用[11]。因此，《中國特應(yīng)性皮炎診療指南（2014版）》[12]中提到可用微生態(tài)制劑輔助治療，但《中國兒童特應(yīng)性皮炎診療共識(shí)（2017 版）》[13]中并未提及，且其他國家的指南[14-16]均未推薦微生態(tài)制劑用于特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病的輔助治療。微生態(tài)制劑用于上述診斷的研究存在菌株差異性，且證據(jù)較低，需要更多、更強(qiáng)的數(shù)據(jù)支持。

在超適應(yīng)證用藥處方中，診斷為新生兒黃疸的處方有753張。有研究表明，微生態(tài)制劑可以通過參與膽汁代謝，降低腸道中β-葡萄糖醛酸苷酶活性，減少膽紅素的腸肝循環(huán)，酸化腸道、促進(jìn)腸蠕動(dòng)等機(jī)制，促進(jìn)膽紅素的轉(zhuǎn)化和排泄[2];一項(xiàng)關(guān)于新生兒高膽紅素血癥的文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果顯示，微生態(tài)制劑能通過在腸腔中定植，減少小腸中細(xì)菌的過度生長，恢復(fù)胃腸屏障功能并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，同時(shí)還可減少患兒藍(lán)光光照時(shí)間，縮短住院時(shí)間，且無明顯不良反應(yīng)[17]。但并未發(fā)現(xiàn)無藍(lán)光治療而單獨(dú)使用微生態(tài)制劑的臨床試驗(yàn)及評價(jià)。因此，微生態(tài)制劑對黃疸的治療目前僅有輔助作用，有效性有待進(jìn)一步研究。

3.2 超用法用量用藥

從處方分析的結(jié)果中可以看出，超用法用量用藥處方占比已達(dá)到總處方數(shù)的14.52%。而超用法用量處方率最高的前2種微生態(tài)制劑，凝結(jié)芽孢桿菌活菌片（商品名：爽舒寶）和酪酸梭菌活菌散劑（商品名：米雅）的藥品說明書中未標(biāo)注明確的兒童用法用量，這是超用法用量現(xiàn)象的主要原因。占比第3位的雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（商品名：培菲康）的說明書中有明確的分年齡段兒童用法用量，但醫(yī)師對于各年齡段的不同劑量知曉程度不夠，容易混淆，需要藥師協(xié)助醫(yī)師給予患者更細(xì)致準(zhǔn)確的用藥指導(dǎo)。

3.3 超適應(yīng)人群用藥

從5家兒童醫(yī)院處方分析的結(jié)果可以看出，酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片（適怡）是超適應(yīng)人群用藥現(xiàn)象最明顯的微生態(tài)制劑品種，酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌散（商品名：百賜益）也有少量處方存在超適應(yīng)人群用藥情況。酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片（商品名：適怡）藥品說明書推薦劑量為“口服。成人1次2片，1日3 次;5～15周歲以下按成人的半量服用。3個(gè)月以上至5歲的小兒請遵醫(yī)囑”。故3個(gè)月以下患兒使用該藥屬于超適應(yīng)人群用藥。另外，因該藥規(guī)格較大，5歲以下兒童很可能需要將單個(gè)藥片分開使用，劑量分裝的準(zhǔn)確性難以保證。且酪酸梭菌為嚴(yán)格厭氧菌，在空氣中暴露很容易失活而導(dǎo)致藥物失效，分裝余下的藥品與空氣接觸后難以保證其有效性，若保存不當(dāng)還可能有污染風(fēng)險(xiǎn)，影響藥品使用的安全性。因此，對于5歲以下的患兒，應(yīng)選擇其他可以替代的微生態(tài)制劑品種，超適應(yīng)人群用藥時(shí)無法保證藥物治療的有效性和安全性。

綜上，微生態(tài)制劑越來越廣泛地應(yīng)用于臨床，但超說明書用藥情況日漸突出，大多缺乏大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)支持，菌株特異性和劑量依賴性問題仍有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對醫(yī)務(wù)人員的合理用藥指導(dǎo)，使其認(rèn)識(shí)到微生態(tài)制劑并非保健品或營養(yǎng)藥品，需要遵循正確的適應(yīng)證和用法用量合理用藥，兒童超說明書用藥存在安全隱患。建議國家出臺(tái)更多的激勵(lì)政策，鼓勵(lì)開展兒童用藥試驗(yàn)，完善微生態(tài)制劑藥品說明書中兒童用藥信息，保證患兒用藥的安全性和有效性。

（致謝：感謝首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、哈爾濱市兒童醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、湖南省兒童醫(yī)院對本研究的幫助與支持）

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)兒科學(xué)組.益生菌兒科臨床應(yīng)用循證指南[J].中國實(shí)用兒科雜志，2017，32（2）：81-90.

[ 2 ] 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)兒科學(xué)組.微生態(tài)制劑兒科應(yīng)用專家共識(shí)[J].中國實(shí)用兒科雜志，2011，26（1）：20-23.

[ 3 ] 王曉玲.兒童藥物臨床試驗(yàn)的國內(nèi)外現(xiàn)狀研究[J].中國藥物評價(jià)，2013，30（3）：167-170.

[ 4 ] 袁莉娟，劉愛民，李藝，等.微生態(tài)制劑的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥雜志，2018，11（5C）：178-181.

[ 5 ] 何小平，張孟，戴承恩，等.益生菌臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].中國新藥與臨床雜志，2018，37（3）：130-135.

[ 6 ] 《中國國家處方集》編委會(huì).中國國家處方集（化學(xué)藥品與生物制品卷）兒童版[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2013：14-15.

[ 7 ] BARTLETT JG. Clinical practice：antibiotic-associated diarrhea[J]. N Engl J Med，2002，346（5）：334-339.

[ 8 ] 何心，張永，許靜，等.預(yù)防兒童抗生素相關(guān)性腹瀉的益生菌隨機(jī)對照試驗(yàn)Meta分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（1）：185-189.

[ 9 ] AGAMENNONE V，KRUL CAM，RIJKERS G，et al. A practical guide for probiotics applied to the case of antibiotic-associated diarrhea in The Netherlands[J]. BMC Gastroenterology，2018.DOI：10.1186/s12876-018-0831-x.

[10] SZAJEWSKA H，CANANI RB，GUARINO A，et al. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2016，62（3）：495-506.

[11] 夏利平，姜毅.益生菌在兒童變態(tài)反應(yīng)性疾病中的防治作用[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2016，18（2）：189-194.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組，特應(yīng)性皮炎協(xié)作研究中心.中國特應(yīng)性皮炎診療指南（2014版）[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2014，12（6）：603-606，615.

[13] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)兒童皮膚病學(xué)組.中國兒童特應(yīng)性皮炎診療共識(shí)（2017版）[J].中華皮膚科雜志，2017，50（11）：784-789.

[14] KIM JE，KIM HJ，LEW BL，et al. Consensus guidelines for the treatment of atopic dermatitis in Korea （Part Ⅱ） ：systemic treatment[J]. Ann Dermatol，2015，27（5）：578- 592.

[15] SAEKI H，NAKAHARA T，TANAKA A，et al. Clinical practice guidelines for the management of atopic dermatitis 2016[J]. J Dermatol，2016，43（10）：1117-1145.

[16] WOLLENBERG A，BARBAROT S，BIEBER T，et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema （atopic dermatitis） in adults and children：part Ⅰ[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol，2018，32（5） ：657-682.

[17] CHEN Z，ZHANG L，ZENG L，et al. Probiotics supplementation therapy for pathological neonatal jaundice：a systematic review and metaanalysis[J]. Front Pharmacol，2017.DOI：10.3389/fphar.2017.00432.

（收稿日期：2019-08-09 修回日期：2019-09-29）

（編輯：劉明偉）