黃芃 岳慧杰 黃曉暉 樊根濤 曹莉莉 張晏潔

中圖分類號 R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）23-3293-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.22

摘 要 目的：探討臨床藥師在骨肉瘤患者術(shù)后假體周圍感染（PJI）個體化治療中的作用。方法：我院收治了1例骨肉瘤患者，術(shù)后出現(xiàn)PJI，臨床藥師根據(jù)患者病原學(xué)和藥敏結(jié)果對其初始抗感染方案進(jìn)行調(diào)整并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，根據(jù)抗菌藥物藥動學(xué)-藥效學(xué)（PK-PD）原理，結(jié)合治療藥物監(jiān)測（TDM）進(jìn)行抗菌藥物劑量調(diào)整。當(dāng)患者出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)時，臨床藥師再次調(diào)整用藥方案。結(jié)果：該患者明確PJI診斷后首先給予頭孢替安進(jìn)行經(jīng)驗性治療;在獲得病原學(xué)和藥敏結(jié)果后，臨床藥師建議換用對耐苯唑西林表皮葡萄球菌敏感的萬古霉素進(jìn)行針對性抗感染治療，根據(jù)穩(wěn)態(tài)谷濃度調(diào)整給藥劑量后，患者出現(xiàn)輕度肝功能損傷，同時伴有胸悶氣促等癥狀，臨床藥師分析后考慮為萬古霉素相關(guān)藥物不良反應(yīng)，再次建議換用替考拉寧進(jìn)行治療。醫(yī)師采納臨床藥師建議更換治療方案后，患者PJI得到有效控制，且不良反應(yīng)癥狀消失，最終痊愈出院。治療期間，臨床藥師還針對患者所用藥品進(jìn)行用藥教育。結(jié)論：臨床藥師需熟練掌握抗菌藥物PK-PD原理，積極運(yùn)用TDM技術(shù)手段對抗感染藥物的臨床療效和安全性進(jìn)行動態(tài)評估，從而為骨肉瘤術(shù)后PJI患者制訂個體化抗感染藥物治療方案，提高臨床治療效果，保障用藥安全。

關(guān)鍵詞 臨床藥師;骨肉瘤;假體周圍感染;抗感染;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

Pharmaceutical Care for a Case of Osteosarcoma Patient with Periprosthetic Joint Infection Provided by Clinical Pharmacist

HUANG Peng1，YUE Huijie1，HUANG Xiaohui1，F(xiàn)AN Gentao2，CAO Lili2，ZHANG Yanjie1（1.Dept. of Pharmacology， General Hospital of Eastern Theater Command， Nanjing 210002， China;2.Dept. of Orthopedics， General Hospital of Eastern Theater Command， Nanjing 210002， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To explore the role of clinical pharmacist in individualized treatment for osteosarcoma patients with periprosthetic joint infection （PJI）. METHODS： An osteosarcoma patient was admitted to our hospital and then suffered from PJI after operation. Clinical pharmacist adjusted the initial anti-infection plan and carried out pharmaceutical care according to the results of patients’ etiology and drug sensitivity. According to the PK-PD principle， combined with the therapeutic drug monitoring （TDM）， the dose of antibiotics was adjusted. With the occurrence of ADR， the antibiotic therapeutic regimen was adjusted again. RESULTS： The patient was administrated cefotiam for empiric therapy initially after the diagnosis of PJI. After obtaining the results of etiology and drug sensitivity， the clinical pharmacist suggested that vancomycin sensitive to penicillin-resistant Staphylococcus epidermidis should be used for targeted anti-infection treatment. After adjusting the dosage according to the steady-state valley concentration， the patient had slight liver function damage， accompanied with chest tightness and shortness of breath. After analysis， the clinical pharmacist considered the adverse drug reactions related to vancomycin， and again suggested that the patient should be treated with teicoplanin. After the doctor adopted the treatment plan recommended by the clinical pharmacist， PJI of the patient was effectively controlled， and the adverse reaction symptoms disappeared. The patient was effectively cured for PJI and discharged eventually. During the treatment period， the clinical pharmacist also carried out medication education for the drugs used by the patient. CONCLUSIONS： Clinical pharmacist should master the principle of antibiotic drug PK-PD theory and evaluate the clinical efficacy and safety of anti-infective drugs dynamically based on the guidance of TDM， so as to develop individualized anti-infection therapeutic regimen for osteosarcoma patient with PJI， improve the effect of clinical treatment and guarantee the safety of drug use.

KEYWORDS ? Clinical pharmacist; Osteosarcoma; Periprosthetic joint infection; Anti-infection; Pharmaceutical care

近年來，新輔助化療聯(lián)合腫瘤切除人工假體重建已經(jīng)成為治療青少年骨肉瘤的主要方式，與傳統(tǒng)的截肢術(shù)相比，新輔助化療聯(lián)合腫瘤切除人工假體重建患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量可獲得顯著改善[1]。新輔助化療是指在手術(shù)治療前進(jìn)行的全身化療，主要目的是縮小腫塊、殺滅轉(zhuǎn)移細(xì)胞，以保證后續(xù)手術(shù)的順利開展。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，假體周圍感染（Periprosthetic joint infection，PJI）是導(dǎo)致假體失敗的最主要原因，發(fā)生率為6%～20%[2]。骨肉瘤圍術(shù)期化療往往會導(dǎo)致患者骨髓功能及全身免疫力低下，從而造成PJI發(fā)生風(fēng)險和治療難度明顯增加[3]。PJI患者往往需進(jìn)行反復(fù)手術(shù)和長期的抗感染治療，甚至面臨假體摘除風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者生活和抗腫瘤治療的進(jìn)行。除了積極的外科干預(yù)以外，進(jìn)行精準(zhǔn)合理的抗菌藥物治療也是PJI治療的重要環(huán)節(jié)。臨床藥師根據(jù)藥動學(xué)-藥效學(xué)（Pharmacokinetics-pharmacodynamics，PK- PD）理論，借助治療藥物監(jiān)測（Therapeutic drug monitoring，TDM）手段，協(xié)助醫(yī)師制訂個體化的抗感染藥物治療方案，同時開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可提高臨床治療效果、保障用藥安全?，F(xiàn)將我院臨床藥師參與1例骨肉瘤患者術(shù)后PJI治療的藥學(xué)實踐報道如下。

1 患者基本信息

患者，男，19歲，身高167 cm，體質(zhì)量56 kg，于2018年9月診斷為左脛骨上段骨肉瘤。手術(shù)治療前給予3周期的全身化療（化療方案：順鉑+表柔比星→大劑量甲氨蝶呤→異環(huán)磷酰胺），然后于12月5日在全身麻醉狀態(tài)下行“左脛骨上段骨肉瘤切除腫瘤假體置換術(shù)”。術(shù)后患者傷口恢復(fù)良好，規(guī)律給予4周期的輔助化療（化療方案：順鉑+表柔比星→大劑量甲氨蝶呤→異環(huán)磷酰胺）。2019年3月，患者不慎摔傷致左膝關(guān)節(jié)皮膚破潰、出血、假體外露，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予清創(chuàng)處理、負(fù)壓封閉引流（Vacuum sealing drainage，VSD）后，于3月29日以“左脛骨上段骨肉瘤術(shù)后假體外露”入住我院?；颊呷朐后w溫36.8 ℃，血壓130/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），查體可見：左側(cè)膝前內(nèi)側(cè)長約30 cm弧形手術(shù)疤痕，前側(cè)VSD覆蓋吸引，局部輕壓痛，未見傷口皮膚紅腫，皮膚溫度正常。

2 患者治療過程

患者入院完善相關(guān)檢查后，于2019年4月2日腰麻狀態(tài)下行“左膝部開放性傷口清創(chuàng)縫合術(shù)”，術(shù)后進(jìn)行常規(guī)傷口換藥護(hù)理，傷口引流液逐漸減少，并于4月8日拔除引流管。4月9日，患者傷口滲出液較前明顯增多且為黃色渾濁液體，血常規(guī)檢查顯示：C反應(yīng)蛋白（CRP）56.1 mg/L↑（↑表示高于正常范圍）、中性細(xì)胞百分比（N%）75.2%↑，醫(yī)師立即留取滲出液標(biāo)本送檢，同時給予注射用鹽酸頭孢替安（上海新亞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20056344，規(guī)格：0.5 g）2 g[q12 h，靜脈滴注（ivd）]經(jīng)驗性抗感染治療。4月11日，微生物室回報患者傷口滲出液培養(yǎng)顯示：耐苯唑西林表皮葡萄球菌[苯唑西林的最低抑菌濃度（Minimum inhibitory concentration，MIC）≥4 ?μg/mL，耐藥;萬古霉素的MIC=1 ? ? ? μg/mL，敏感]。根據(jù)藥敏結(jié)果，臨床藥師建議將注射用鹽酸頭孢替安更換為注射用鹽酸萬古霉素（禮來蘇州制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20050069，規(guī)格：0.5 g）1 g（q12 h，ivd）行針對性抗感染治療，臨床醫(yī)師接受建議并同時予VSD處理傷口。由于萬古霉素靜脈滴注過快可能引起紅人綜合征、低血壓等不良反應(yīng)[4]，因此臨床藥師建議每次滴注時間應(yīng)超過60 min，經(jīng)常更換注射部位，并對患者進(jìn)行用藥教育，叮囑患者及其家屬：若患者出現(xiàn)面紅、軀干紅斑、瘙癢或其他不適癥狀，請及時告知醫(yī)師和臨床藥師。4月11-15日，患者傷口VSD引流液逐漸減少，主要為黃色清亮液體，血常規(guī)炎性指標(biāo)等已降至正常范圍，肝腎功能指標(biāo)等也均無異常，但傷口處仍閉合較差，可見部分假體外露。4月16日，患者再次在全身麻醉狀態(tài)下行“左脛骨上段骨肉瘤術(shù)后清創(chuàng)取皮植皮術(shù)+轉(zhuǎn)皮瓣術(shù)+VSD引流術(shù)”，術(shù)后繼續(xù)使用注射用鹽酸萬古霉素1 g（q12 h，ivd）抗感染治療。術(shù)后患者傷口仍有持續(xù)滲液癥狀，血常規(guī)檢查顯示：CRP 70.4 mg/L↑，N%79.4%↑，較之前再次升高，提示可能是抗感染治療效果不佳。4月18日，臨床醫(yī)師在臨床藥師的建議下對萬古霉素進(jìn)行TDM，結(jié)果顯示：萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度為4.12 mg/L，遠(yuǎn)低于目標(biāo)治療范圍。臨床藥師建議增加萬古霉素劑量，調(diào)整給藥劑量為1 g（q8 h，ivd），臨床醫(yī)師予以采納。調(diào)整劑量后，臨床藥師對患者再次進(jìn)行TDM并復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能指標(biāo)，結(jié)果顯示：萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度為10.0 mg/L，僅達(dá)到目標(biāo)治療濃度下限，且患者增加萬古霉素劑量后持續(xù)出現(xiàn)胸悶氣促、呼吸困難的癥狀，同時患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）輕微升高（91 U/L），提示可能存在萬古霉素相關(guān)不良反應(yīng)。4月22日，臨床醫(yī)師在藥師建議下將注射用萬古霉素更換為注射用替考拉寧（意大利Sanofi S.p.A，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20090077，規(guī)格：200 mg），并予以負(fù)荷劑量（0.6 g，q12 h，ivd）給藥3次后調(diào)整為維持劑量（0.6 g，qd，ivd）。用藥3 d后，臨床藥師對患者替考拉寧血藥濃度進(jìn)行TDM，結(jié)果顯示：替考拉寧穩(wěn)態(tài)谷濃度為14.5 mg/L，達(dá)到目標(biāo)治療濃度，同時患者胸悶氣促等癥狀明顯改善。調(diào)整替考拉寧劑量后，患者術(shù)后傷口愈合良好，傷口引流液較前明顯減少，復(fù)查肝功能指標(biāo)已恢復(fù)至正常范圍?；颊哂?月28日拔除引流管并留取導(dǎo)管尖端行細(xì)菌培養(yǎng)，5月5日培養(yǎng)結(jié)果顯示：無致病菌生長，提示患者致病耐苯唑西林表皮葡萄球菌得到有效清除。患者最終于5月6日痊愈出院。

3 TDM的具體方法

3.1 樣本采集

臨床藥師對萬古霉素和替考拉寧進(jìn)行TDM時，均在第5次給藥前30 min采集患者外周靜脈血3 mL，即為穩(wěn)態(tài)谷濃度血樣標(biāo)本。其中，替考拉寧的血樣標(biāo)本采集管含乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝劑，萬古霉素的血樣標(biāo)本采集管為空白采血管。

3.2 萬古霉素測定方法

將血樣標(biāo)本靜置后離心、分離上清液得到血清，通過雅培i1000化學(xué)發(fā)光微粒免疫分析儀進(jìn)行測定。

3.3 替考拉寧測定方法

將血樣標(biāo)本離心、分離上清液得到血漿，進(jìn)行一系列前處理后，采用高效液相色譜內(nèi)標(biāo)法測定其中替考拉寧血藥濃度[5]。

4 臨床藥師對抗感染治療的分析

4.1 初始治療方案

該患者為青年男性，既往曾行多周期細(xì)胞毒性藥物化療，行左膝部開放性傷口清創(chuàng)縫合術(shù)后出現(xiàn)傷口滲出液增多且為黃色渾濁液體，同時CRP、N%等炎性指標(biāo)升高，PJI診斷明確。在得到滲出液培養(yǎng)結(jié)果前，予以頭孢替安進(jìn)行經(jīng)驗性抗感染治療。假體置換術(shù)后的感染多由革蘭氏陽性菌引起，其中又以葡萄球菌屬居多[6-7]。根據(jù)美國感染病學(xué)會（IDSA）《假體感染診斷及治療指南》推薦，行保留假體清創(chuàng)術(shù)后可予以2～6周的全身抗感染治療，針對敏感性葡萄球菌推薦使用頭孢唑林或頭孢曲松等β-內(nèi)酰胺類抗生素[7]。頭孢替安屬于二代半合成頭孢菌素類抗菌藥物，對大部分敏感性革蘭氏陽性球菌和部分革蘭氏陰性桿菌均有良好的抗菌活性，可覆蓋PJI的常見致病菌[8]，因此該患者的初始抗感染藥物治療方案合理。

4.2 萬古霉素劑量調(diào)整及其TDM

萬古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌感染的首選藥物。萬古霉素血藥濃度存在顯著的個體差異且該藥作為時間依賴性抗生素，其療效及不良反應(yīng)均與血藥濃度水平密切相關(guān)[9]?！吨袊f古霉素治療藥物監(jiān)測指南》推薦監(jiān)測萬古霉素谷濃度，以提高療效和降低腎毒性發(fā)生風(fēng)險，對于一般成人患者推薦穩(wěn)態(tài)谷濃度維持在10～15 mg/L，對于非嚴(yán)重MRSA感染的成人患者穩(wěn)態(tài)谷濃度不建議超過15 mg/L[10]。在傷口滲出液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果明確為耐苯唑西林表皮葡萄球菌感染后，臨床藥師建議使用萬古霉素（1 g，q12 h，ivd）進(jìn)行針對性抗感染治療并定期復(fù)查萬古霉素血藥濃度。由于葡萄球菌在惰性人工假體表面吸附并形成生物被膜，阻礙抗菌藥物滲透進(jìn)入深層細(xì)菌發(fā)揮藥效[11]。因此，在初次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果不達(dá)標(biāo)的情況下，臨床藥師建議進(jìn)一步增加萬古霉素給藥劑量，調(diào)整給藥方案為1 g，q8 h，ivd，并再次進(jìn)行TDM，結(jié)果顯示穩(wěn)態(tài)谷濃度為10.0 mg/L，提示萬古霉素血藥濃度基本達(dá)到推薦有效治療濃度且在安全范圍內(nèi)。然而，增加萬古霉素劑量后患者出現(xiàn)胸悶氣促、呼吸困難等癥狀，同時ALT出現(xiàn)輕度升高。臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，急性過敏反應(yīng)在萬古霉素的不良反應(yīng)報道中較為常見[12-13]，而以胸悶氣促、呼吸困難為表現(xiàn)的遲發(fā)性過敏樣癥狀報道較少。此外，肝功能損傷也是萬古霉素的常見不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約為1.33%[14]，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，停藥后可在較短時間內(nèi)恢復(fù)正常。周紅玲等[15]報道過1例萬古霉素相關(guān)肝損傷病例，患者靜脈滴住常規(guī)劑量萬古霉素4 d后出現(xiàn)肝損傷，ALT為246 U/L↑、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）為200 U/L↑，達(dá)到重度肝功能損傷級別。綜上考慮，本例患者肝功能損傷與萬古霉素的使用相關(guān)性較為明確，不排除同時引起以胸悶氣促為主要表現(xiàn)的過敏反應(yīng)。此外，由于上調(diào)劑量后萬古霉素血藥濃度僅達(dá)到有效治療濃度下限，為取得更好的臨床療效并降低治療風(fēng)險，臨床藥師建議將萬古霉素更換為安全性更高的替考拉寧。

4.3 替考拉寧的使用及其TDM

替考拉寧與萬古霉素同屬于糖肽類抗菌藥物，對于革蘭氏陽性菌尤其是MRSA均有很強(qiáng)的抗菌活性。替考拉寧在肽骨架上引入了脂肪酸側(cè)鏈，親脂性更強(qiáng)，其相比萬古霉素具有以下優(yōu)勢：（1）毒副作用小，尤其是腎毒性低，肝毒性報道亦少見[16];（2）組織穿透性好，尤其在骨組織的富集度高于萬古霉素[17-18];（3）替考拉寧消除半衰期長達(dá)47～100 h，起效速度慢于萬古霉素，需初始負(fù)荷劑量給藥[19]。鮑登等[20]對替考拉寧與萬古霉素治療重癥革蘭氏陽性菌感染的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價，研究納入了20項隨機(jī)對照研究（RCT），共1 555例重癥革蘭氏陽性菌感染患者，分析結(jié)果顯示：二者療效相似，但替考拉寧組不良反應(yīng)發(fā)生率更低、安全性更好，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。本例患者的傷口滲出液培養(yǎng)顯示耐苯唑西林表皮葡萄球菌，萬古霉素和替考拉寧均適用于治療此類病原菌所致的感染。但患者增加萬古霉素劑量后出現(xiàn)胸悶氣促、呼吸困難及輕度肝功能損傷，考慮其可能與萬古霉素使用相關(guān)，在臨床藥師建議下，醫(yī)師將萬古霉素更換為替考拉寧，治療后，患者上述不良反應(yīng)逐漸消失，感染癥狀亦逐漸好轉(zhuǎn)，提示治療有效。

替考拉寧具有較高水溶性，蛋白結(jié)合率大于90%，主要分布于細(xì)胞外液，其抗菌活性與細(xì)胞外液中藥物濃度呈正相關(guān)，而細(xì)胞外液藥物濃度與血藥濃度也呈正相關(guān)，因此替考拉寧血藥濃度可間接反映感染部位的藥物濃度。目前，替考拉寧TDM在老年重癥感染、兒童、腎功能受損、低蛋白血癥等特殊人群的治療監(jiān)護(hù)中的作用日益凸顯[21]。2016年我國《替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識》[19]指出，替考拉寧臨床使用時應(yīng)采取規(guī)范的負(fù)荷劑量給藥，同時根據(jù)血藥濃度進(jìn)行治療劑量調(diào)整。Peeters O等[22]對65例靜脈給予替考拉寧用于治療金黃色葡萄球菌引起的骨關(guān)節(jié)感染患者進(jìn)行了TDM，初始日平均劑量為5.7 mg/kg，負(fù)荷使用5次，q12 h，首次谷濃度監(jiān)測達(dá)標(biāo)者僅占比26%，提示可進(jìn)一步提高劑量以快速達(dá)到目標(biāo)濃度，但仍需借助TDM評估其安全性。對于假體周圍皮膚軟組織感染共識推薦：替考拉寧3～6 mg/kg，q12 h負(fù)荷劑量，使用3次后，使用3～6 mg/kg， qd維持劑量治療，替考拉寧穩(wěn)態(tài)谷濃度應(yīng)在10 mg/L以上[19]。本病例為骨肉瘤假體置換術(shù)后患者，感染一旦加重，有假體摘除的風(fēng)險，對患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量及腫瘤后續(xù)治療有巨大影響，綜上考慮并在評估患者腎功能和基本情況后，臨床藥師推薦替考拉寧采用負(fù)荷劑量600 mg（q12 h，ivd），使用3次后轉(zhuǎn)為維持劑量600 mg（qd，ivd），并建議進(jìn)行TDM評估療效和安全性。本例患者用藥3 d后復(fù)查穩(wěn)態(tài)谷濃度為14.5 mg/L，達(dá)到有效治療濃度，并且在安全范圍內(nèi)。替考拉寧治療期間患者耐受性良好，最終病原菌得到有效清除，表明臨床藥師推薦的給藥方案及劑量均合理。

5 結(jié)語

在本例骨肉瘤術(shù)后PJI患者的抗感藥物治療中，臨床藥師首先結(jié)合PJI病原學(xué)特點為其選擇可覆蓋常見病原菌的經(jīng)驗性抗感染治療方案。其次，在明確病原菌為耐苯唑西林表皮葡萄球菌后為其選擇萬古霉素進(jìn)行針對性治療，以TDM作為指導(dǎo)，逐漸調(diào)整用藥劑量以期達(dá)到有效血藥濃度。在患者出現(xiàn)萬古霉素相關(guān)不良反應(yīng)后，為其更換替考拉寧進(jìn)行后續(xù)治療，同時根據(jù)PK-PD原理采用負(fù)荷劑量給藥并進(jìn)行TDM，最終患者血藥濃度達(dá)到有效范圍、不良反應(yīng)逐漸好轉(zhuǎn)并最終痊愈出院。在臨床一線工作中，臨床藥師需要熟練掌握抗菌藥物PK-PD理論，積極運(yùn)用TDM手段進(jìn)行藥物劑量調(diào)整并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，不僅可以為患者提供個體化的治療，提高臨床治療效果并保證臨床用藥安全，還可以與臨床醫(yī)師建立良好協(xié)作關(guān)系，共同促進(jìn)合理用藥。

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（收稿日期：2019-08-02 修回日期：2019-10-12）

（編輯：鄒麗娟）