林良沫 符祥俊 陳君 鐘莉莉 吳瓊詩(shī) 黃春新 王敏

摘 要 目的：評(píng)估個(gè)體化給藥輔助決策系統(tǒng)JPKD和SmartDose在萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥中的應(yīng)用。方法：以2018年4月-2019年3月在海南省人民醫(yī)院住院并靜脈使用萬(wàn)古霉素的成人患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性研究。使用SmartDose預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素初始給藥方案的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度，計(jì)算實(shí)測(cè)濃度與預(yù)測(cè)濃度之間的絕對(duì)權(quán)重偏差和相對(duì)預(yù)測(cè)誤差。采用χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)分析患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）正常與否、急性腎損傷（AKI）發(fā)生與否分別對(duì)絕對(duì)權(quán)重偏差的影響。對(duì)于穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度不達(dá)標(biāo)的患者進(jìn)行萬(wàn)古霉素給藥方案調(diào)整，使用JPKD和SmartDose系統(tǒng)分別預(yù)測(cè)調(diào)整給藥方案后的萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度，計(jì)算實(shí)測(cè)濃度與預(yù)測(cè)濃度之間的絕對(duì)權(quán)重偏差和相對(duì)預(yù)測(cè)誤差，評(píng)估兩者的預(yù)測(cè)能力并針對(duì)3例患者進(jìn)行實(shí)例分析。結(jié)果：SmartDose預(yù)測(cè)初始給藥方案的患者入組85例，其萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度預(yù)測(cè)值為（11.36±5.96） μg/mL（2.34～29.33 μg/mL），實(shí)測(cè)濃度為（11.44±6.57） μg/mL（3.10～29.50 μg/mL），絕對(duì)權(quán)重偏差為22.95%，相對(duì)預(yù)測(cè)誤差為2.72%。BMI正常與否對(duì)絕對(duì)權(quán)重偏差有顯著影響（χ2=4.75，P=0.029），AKI發(fā)生與否對(duì)絕對(duì)權(quán)重偏差無(wú)顯著影響（χ2=0.236，P=0.627）。JPKD和SmartDose預(yù)測(cè)調(diào)整給藥方案的患者入組22例，其萬(wàn)古霉素的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度預(yù)測(cè)值分別為（11.06±3.58）、（12.15±4.35） μg/mL，實(shí)測(cè)濃度為（12.57±4.50） μg/mL，絕對(duì)權(quán)重偏差分別為18.30%、18.68%，相對(duì)預(yù)測(cè)誤差均值分別為-8.65%、-0.44%。兩個(gè)系統(tǒng)預(yù)測(cè)值的絕對(duì)權(quán)重偏差均<30%。3例患者預(yù)測(cè)結(jié)果的絕對(duì)權(quán)重偏差也均<30%。結(jié)論：JPKD和SmartDose系統(tǒng)在臨床應(yīng)用中對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度具有良好的預(yù)測(cè)能力，可用于優(yōu)化萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥方案。

關(guān)鍵詞 萬(wàn)古霉素;個(gè)體化給藥輔助系統(tǒng);JPKD;SmartDose;血藥濃度;預(yù)測(cè)

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the application of individualization dosage auxiliary system JPKD and SmartDose in individualization administration of vancomycin. METHODS： A retrospective study was conducted among adult inpatients in Hainan Provincial People’s Hospital from Apr. 2018 to Mar. 2019 with intravenous use of vancomycin. SmartDose was used to predict the steady blood trough concentration of vancomycin in the initial dosage regimen， and the absolute weight deviation and relative prediction error between the measured concentration and the predicted concentration were calculated. The effects of body mass index （BMI） and acute kidney injury （AKI） on absolute weight deviation were analyzed by χ2 test or continuously corrected χ2 test. Vancomycin drug delivery scheme was adjusted for patients with ungualified steady blood drug trough concentration. JPKD and SmartDose system were used to predict the blood concentration of vancomycin after adjusting the dosage regimen. The absolute weight deviation and relative prediction error between the measured concentration and the predicted concentration were calculated. The prediction ability of the two systems was evaluated and 3 examples was analyzed. RESULTS： Predicted steady blood trough blood concentration of 85 included patients in SmartDose predicted initial dosage regimen were （11.36±5.96） μg/mL （2.34-29.33? ?μg/mL）; the measured concentration was （11.44±6.57） μg/mL （3.10-29.50 μg/mL）; absolute weight deviation was 22.95%， and the relative prediction error was 2.72%. Whether BMI was normal or not had significant effects on the absolute weight deviation? ?（χ2=4.75， P=0.029）， and whether AKI occurred or not had no significant effects on the absolute weight deviation （χ2=0.236， P=0.627）. JPKD and SmartDose predicted that predicted steady blood trough concentrations of vancomycin in 22 included patients were （11.06±3.58） and （12.15±4.35） μg/mL， and the measured concentration was （12.57±4.50） μg/mL; absolute weight deviations were 18.30% and 18.68%; relative prediction errors were -8.65% and -0.44%， respectively. The absolute weight deviations of the predicted values of the two systems were less than 30%. The absolute weight deviations of prediction results were also less than 30% in 3 patients. CONCLUSIONS： JPKD and SmartDose system have good predictive ability for blood concentration of vancomycin in clinical application， and can be used to optimize the individualized administration of vancomycin.

KEYWORDS? ?Vancomycin; Individualization dosage auxiliary system; JPKD; SmartDose; Blood concentration; Prediction

萬(wàn)古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）感染的一線藥物，其治療窗窄，具有明顯的個(gè)體差異，目前已有多部指南和專家共識(shí)用于指導(dǎo)萬(wàn)古霉素的臨床應(yīng)用，并且一致推薦進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（Therapeutic drug monitoring，TDM）[1-5]。中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)于2015年發(fā)布了我國(guó)首個(gè)治療藥物監(jiān)測(cè)指南，通過(guò)對(duì)萬(wàn)古霉素TDM的必要性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，明確表明萬(wàn)古霉素TDM可以顯著提高治療有效率和降低腎毒性[6]。指南建議非重癥患者穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度維持在10～15 μg/mL，重癥患者維持在10～20 μg/mL，推薦選擇符合各自醫(yī)院患者的群體藥動(dòng)學(xué)（Poulation pharmacokinetics，PPK）模型和方法，提出基于模型給藥有利于提高患者血藥濃度達(dá)標(biāo)率和細(xì)菌清除率[5]。已有多項(xiàng)研究表明，使用PPK模型有助于更加精準(zhǔn)和個(gè)體化的給藥方案設(shè)計(jì)[7-11]。

為了方便臨床應(yīng)用，一些操作簡(jiǎn)便、自動(dòng)化程度高的用藥輔助軟件被開(kāi)發(fā)出來(lái)，如臺(tái)灣高雄醫(yī)科大學(xué)開(kāi)發(fā)的Java PK? for Desktop（JPKD）可用于多種藥物的給藥方案設(shè)計(jì)并可用于運(yùn)行新的藥動(dòng)學(xué)模型，主界面包括“Input”“Output”和“Estimate”三個(gè)部分。近年來(lái)上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院牽頭收集中國(guó)人群萬(wàn)古霉素PPK特征參數(shù)，結(jié)合R語(yǔ)言rjags包的最大后驗(yàn)貝葉斯反饋法開(kāi)發(fā)出了個(gè)體化給藥決策輔助系統(tǒng)SmartDose，可針對(duì)普通成人以及新生兒、老年人、神經(jīng)外科患者等特殊人群制訂個(gè)體化的給藥方案，包括制訂初始方案、根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整方案和自定義方案三大功能模塊[12]。上述兩款軟件均采用了基于貝葉斯和PPK的方法進(jìn)行劑量調(diào)整的計(jì)算。我院于2014年開(kāi)展萬(wàn)古霉素TDM工作，逐步將JPKD和SmartDose應(yīng)用于臨床，現(xiàn)將上述兩種個(gè)體化給藥輔助系統(tǒng)的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行分析，探討二者在萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥中的應(yīng)用效果。

1 資料來(lái)源與方法

1.1 病例資料

以2018年4月-2019年3月在海南省人民醫(yī)院住院并靜脈使用萬(wàn)古霉素的成人患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院期間靜脈使用萬(wàn)古霉素并至少監(jiān)測(cè)1次血藥濃度;（2）年齡≥18歲;（3）萬(wàn)古霉素血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài);（4）采血方法、時(shí)間等均正確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18歲;（2）進(jìn)行血液濾過(guò)、血液透析和腹膜透析;（3）萬(wàn)古霉素血藥濃度未達(dá)到穩(wěn)態(tài);（4）采血方法或時(shí)間不正確。收集記錄入組患者的身高、體質(zhì)量、血肌酐、萬(wàn)古霉素給藥劑量、萬(wàn)古霉素血藥濃度等信息，采用美國(guó)慢性腎臟病流行病合作工作組開(kāi)發(fā)的CKD-EPI公式計(jì)算肌酐清除率（CCR）[13]，采用體質(zhì)量（kg）與身高（m）平方的比值計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

1.2 血藥濃度監(jiān)測(cè)方法

使用西門(mén)子Viva-E全自動(dòng)藥物濃度分析儀，采用均相酶放大免疫法測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥濃度，檢測(cè)試劑盒為西門(mén)子公司萬(wàn)古霉素檢測(cè)試劑盒（Emit?2000 Vancomycin Assay），定標(biāo)試劑為西門(mén)子公司萬(wàn)古霉素定標(biāo)液（Emit?2000 Vancomycin Calibrators），質(zhì)控品為伯樂(lè)生物制劑公司血清質(zhì)控品（Liquichek therapoutic drug monitoring control）。嚴(yán)格遵守試驗(yàn)操作規(guī)范和試劑使用說(shuō)明繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線和進(jìn)行檢測(cè)方法的質(zhì)量控制，定量范圍為2.0～50.0 μg/mL。

初始給藥方案的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間為萬(wàn)古霉素血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后（腎功能正常者給藥48 h后，腎功能不全者給藥72 h后）的下次給藥前0.5 h，采集2 mL靜脈血，3 500 r/min離心5 min后，取上清液進(jìn)行測(cè)定。如調(diào)整給藥方案，則在至少給藥3次后的下次給藥前0.5 h方可采血復(fù)查[14]。

1.3 JPKD使用步驟

下載并安裝JPKD軟件，選擇萬(wàn)古霉素，計(jì)算方法選擇最大后驗(yàn)貝葉斯反饋法，在“Input”欄里選擇患者性別，依次輸入年齡（歲）、體質(zhì)量（kg）、血肌酐（mg/dL）、單次給藥劑量（mg）、給藥間隔（h）、輸注時(shí)間（h）、輸注結(jié)束至取樣的時(shí)間（h）以及患者已知的血藥濃度（cs，μg/mL），點(diǎn)擊中間的箭頭即可在“Output”欄生成該患者的清除率（CL）和表觀分布容積（Vd），在“Estimate”欄輸入計(jì)劃調(diào)整的給藥劑量、給藥間隔和輸注時(shí)間，即可預(yù)測(cè)調(diào)整給藥方案后萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。

1.4 SmartDose使用步驟

登錄SmartDose應(yīng)用網(wǎng)站（網(wǎng)址為http：//139.196.91. 207：280801/#/tdm/account/login），輸入賬號(hào)和密碼進(jìn)入個(gè)體化給藥界面，監(jiān)測(cè)藥物選擇萬(wàn)古霉素，人群依據(jù)患者科室選擇“普通成人和老年患者”或者“神經(jīng)外科患者”。該系統(tǒng)可用于預(yù)測(cè)患者初始給藥方案的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。選定患者人群后，在“初始方案”欄中輸入患者年齡、體質(zhì)量、血肌酐和性別即可估算該患者的CL和Vd，在“自定義方案”模塊中選定給藥間隔，輸入初始給藥劑量和輸注時(shí)間，多次點(diǎn)擊“添加”按鈕即可生成該患者預(yù)測(cè)的血藥濃度曲線圖。將鼠標(biāo)在曲線上移動(dòng)可以顯示相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)預(yù)測(cè)的血藥濃度值，以給藥48 h后下次給藥前0.5 h顯示的數(shù)值為初始給藥方案預(yù)測(cè)的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。對(duì)于初始給藥方案的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度不達(dá)標(biāo)的患者，在“調(diào)整方案”里可以輸入調(diào)整的給藥數(shù)據(jù)，錄入完成后點(diǎn)擊“確定”按鈕可生成該患者新的CL和Vd。在“自定義方案”模塊輸入患者已知的濃度結(jié)果，設(shè)定目標(biāo)濃度范圍（普通患者10～15 μg/mL，重癥患者10～20 μg/mL）和給藥間隔，然后添加具體的給藥時(shí)間、給藥劑量和輸注時(shí)間，隨著模擬給藥次數(shù)的增多，在系統(tǒng)右側(cè)隨即形成相應(yīng)的血藥濃度變化曲線，以給藥至少3次后、下次給藥前0.5 h的數(shù)值為調(diào)整方案后穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度的預(yù)測(cè)值。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法

按公式計(jì)算絕對(duì)權(quán)重偏差和相對(duì)預(yù)測(cè)誤差，絕對(duì)權(quán)重偏差用于評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)的精密度，相對(duì)預(yù)測(cè)誤差用于評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。絕對(duì)權(quán)重偏差（%）=（│預(yù)測(cè)濃度-實(shí)測(cè)濃度│/實(shí)測(cè)濃度）×100%，相對(duì)預(yù)測(cè)誤差（%）=[（預(yù)測(cè)濃度-實(shí)測(cè)濃度）/實(shí)測(cè)濃度]×100%。采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，描述性結(jié)果以x±s、中位數(shù)、極小值和極大值表示，組間差異采用χ2檢驗(yàn)或者連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)，考察BMI正常與否和急性腎損傷（AKI）發(fā)生與否對(duì)絕對(duì)權(quán)重偏差的影響，P<0.05表示有相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 初始給藥方案

2.1.1 入組患者基本資料 入組預(yù)測(cè)首次血藥濃度研究的患者共85例，其中男性62例，女性23例;平均年齡（49.46±15.86）歲，中位年齡50歲;萬(wàn)古霉素初始給藥方案為1g，q12 h的55例;0.5 g，q6 h的13例;0.5 g，q8 h的14例;0.5 g，q12 h的3例。中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組建議我國(guó)成年人BMI 正常范圍為18.5～23.9 kg/m2[15]，因此本文按BMI<18.5、18.5～23.9、>23.9 kg/m2分為3組，入組患者分別為11、55、19例。入組患者的送檢科室分別為血液內(nèi)科31例、神經(jīng)外科17例、重癥醫(yī)學(xué)科13例、急診科5例、燒傷和皮膚修復(fù)科5例、呼吸內(nèi)科5例、其他科室9例。預(yù)測(cè)初始給藥方案穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度的入組患者基本資料詳見(jiàn)表1。

2.1.2 SmartDose預(yù)測(cè)結(jié)果 SmartDose估算85例患者萬(wàn)古霉素的CL和Vd均值分別為（5.18±2.35） L/h和（52.79±20.77） L，預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度為（11.36±5.96） μg/mL（2.34～29.33 μg/mL），實(shí)測(cè)濃度為（11.44±6.57） μg/mL（3.10～29.50 μg/mL），計(jì)算絕對(duì)權(quán)重偏差為22.95%，相對(duì)預(yù)測(cè)誤差為2.72%。參考何娟[16]的研究，以絕對(duì)權(quán)重偏差<30%作為軟件對(duì)血藥濃度預(yù)測(cè)能力較好的指標(biāo)，本研究結(jié)果表明，SmartDose對(duì)初始給藥方案的穩(wěn)態(tài)血藥谷具有較好的預(yù)測(cè)能力;同時(shí)相對(duì)預(yù)測(cè)誤差的數(shù)值也較小，表明準(zhǔn)確度較高。

2.1.3 BMI正常與否與絕對(duì)權(quán)重偏差間的相關(guān)性 BMI 正常范圍為18.5～23.9 kg/m2。85例患者中，BMI正常者有55例，BMI均值為（21.54±1.31） kg/m2;BMI非正常者有30例，其中BMI<18.5 kg/m2的11例[（17.15±1.22） kg/m2]，BMI>23.9 kg/m2的19例[（26.11±3.07） kg/m2]。絕對(duì)權(quán)重偏差≥30%的患者中有51.85%的BMI不在正常范圍內(nèi)，而絕對(duì)權(quán)重偏差<30%的患者中只有27.59%的BMI不在正常范圍內(nèi)。χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，BMI正常與否和絕對(duì)權(quán)重偏差具有相關(guān)性，χ2=4.750，P=0.029<0.05。BMI正常與否與絕對(duì)權(quán)重偏差間的相關(guān)性考察結(jié)果見(jiàn)表2。

2.1.4 AKI發(fā)生與否與絕對(duì)權(quán)重偏差的相關(guān)性 血肌酐是反映患者腎功能的指標(biāo)，在入組患者中共觀察到9例患者在監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度期間（前后3 d內(nèi)）發(fā)生AKI，即48 h內(nèi)血肌酐上升≥26.5 μmol/L[17]。選擇連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)AKI發(fā)生與否與絕對(duì)權(quán)重偏差間無(wú)顯著相關(guān)性，χ2=0.236，P=0.627>0.05。AKI發(fā)生與否與絕對(duì)權(quán)重偏差間的相關(guān)性考察結(jié)果見(jiàn)表3。

2.2 調(diào)整給藥方案

2.2.1 入組患者基本資料 入組預(yù)測(cè)調(diào)整給藥方案后穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度研究的患者共22例，其中男性11例、女性11例;萬(wàn)古霉素初始給藥方案為1 g，q12 h的15例;0.5 g，q6 h的3例;0.5 g，q8 h的2例;0.5 g，q12 h的2例;需增加劑量的11例，減少劑量的5例，僅調(diào)整頻次的6例。預(yù)測(cè)調(diào)整給藥方案后穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度的入組患者基本資料見(jiàn)表4。

2.2.2 JPKD和 SmartDose預(yù)測(cè)結(jié)果 JPKD和 SmartDose估算22例調(diào)整給藥方案后患者的CL分別為（6.22±2.77）、（5.60±2.81） L/h，Vd分別為（60.38±14.07）、（50.16±21.69） L，預(yù)測(cè)調(diào)整給藥方案后的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度分別為（11.06±3.58）、（12.15±4.35） μg/mL，實(shí)測(cè)濃度均值為（12.57±4.50） μg/mL，可見(jiàn)兩種方法的預(yù)測(cè)濃度與實(shí)測(cè)濃度均接近，且絕對(duì)權(quán)重偏差均<20%，提示兩種方法均具有良好地預(yù)測(cè)調(diào)整后血藥濃度的能力。SmartDose的相對(duì)預(yù)測(cè)誤差小于JPKD，絕對(duì)權(quán)重偏差的箱式圖可見(jiàn)SmartDose的絕對(duì)權(quán)重偏差數(shù)據(jù)離散分布較JPKD更集中，初步推測(cè)SmartDose比JPKD預(yù)測(cè)值更準(zhǔn)確，但由于本研究樣本量太少，結(jié)論需進(jìn)一步驗(yàn)證。JPKD和 SmartDose預(yù)測(cè)調(diào)整給藥方案后的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度結(jié)果見(jiàn)表5，JPKD和 SmartDose絕對(duì)權(quán)重偏差的箱式圖見(jiàn)圖1。

22例患者中，BMI正常者11例，BMI不正常者11例，在絕對(duì)權(quán)重偏差>30%的患者中有2例為BMI正常者，3例為BMI非正常者。同樣按BMI正常與否分組進(jìn)行連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)，未觀察到明顯差異，可能與病例數(shù)過(guò)少有關(guān)。22例患者中有4例在監(jiān)測(cè)血藥濃度期間發(fā)生AKI，由于病例數(shù)太少，不另進(jìn)行分析。

2.3 個(gè)體化給藥輔助系統(tǒng)臨床應(yīng)用案例分析

2.3.1 案例1：干細(xì)胞移植術(shù)后患者萬(wàn)古霉素給藥方案的調(diào)整

患者男性，30歲，體質(zhì)量54 kg，確診慢性粒細(xì)胞白血病6年余，2018年3月病程進(jìn)入加速期，于2018年4月5日行造血干細(xì)胞移植術(shù)。移植后第9天患者發(fā)熱，稍覺(jué)畏寒，便后肛周疼痛，考慮肛周軟組織感染，另患者長(zhǎng)期留置中心靜脈導(dǎo)管，不排除導(dǎo)管相關(guān)性感染，因此在原廣譜抗細(xì)菌和真菌的基礎(chǔ)上加用萬(wàn)古霉素1 g，q12 h。4月11日輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.05×109 L-1↓（↓表示低于正常范圍）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0↓（白血病患者移植前進(jìn)行清髓性預(yù)處理，是會(huì)導(dǎo)致粒細(xì)胞減至0，供者干細(xì)胞植入后才會(huì)逐漸回升）、血紅蛋白57 g/L↓、血小板計(jì)數(shù)12×109 L-1↓、血肌酐109.0 μmol/L、降鈣素原0.76 ng/mL、C反應(yīng)蛋白20.45 mg/L。萬(wàn)古霉素使用48 h后監(jiān)測(cè)血藥濃度為26.1 μg/mL，且血肌酐由4月14日的101.0 μmol/L升至4月16日的143.0 μmol/L，考慮為萬(wàn)古霉素濃度偏高易發(fā)生AKI。藥師建議調(diào)整給藥方案為0.5 g，q8 h，采用JPKD預(yù)測(cè)調(diào)整后的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度為21.09 μg/mL，采用SmartDose預(yù)測(cè)調(diào)整后的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度為21.12 μg/mL。調(diào)整方案3 d后復(fù)查血藥濃度降至18.6 μg/mL，4月20日血肌酐降至83.0 μmol/L。計(jì)算JPKD和SmartDose兩種方法預(yù)測(cè)濃度與實(shí)測(cè)濃度的絕對(duì)權(quán)重偏差分別為13.39%和13.55%，表明兩種方法均有較好的預(yù)測(cè)能力。

2.3.2 案例2：重癥醫(yī)學(xué)科患者萬(wàn)古霉素給藥方案的調(diào)整

患者男性，24歲，體質(zhì)量70 kg。2018年12月24日因車禍致全身多處外傷入院，給予急診手術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科進(jìn)行監(jiān)護(hù)和治療。患者多處開(kāi)放性損傷、皮膚軟組織挫裂傷，體溫升高，降鈣素原3.13 ng/mL↑（↑表示高于正常范圍），C反應(yīng)蛋白158.74 mg/L↑，考慮為陰性菌和陽(yáng)性菌混合感染，給予哌拉西林鈉舒巴坦鈉和萬(wàn)古霉素治療。12月24日輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.69×109? L-1↑、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)9.14×109 L-1↑、血肌酐103.0 μmol/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶78.8 U/L↑、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶183.7 U/L↑、白蛋白24.9 g/L↓?？紤]到患者入院時(shí)存在應(yīng)激性腎損傷，萬(wàn)古霉素初始劑量為0.5 g，q8 h。12月26日患者血肌酐降至85.8 μmol/L，采用SmartDose預(yù)測(cè)患者穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度為5.49 μg/mL，當(dāng)天實(shí)測(cè)濃度為6.8 μg/mL，絕對(duì)權(quán)重偏差為19.26%。藥師認(rèn)為6.8? ? ? μg/mL濃度偏低，建議調(diào)整給藥方案為0.5 g，q6 h，每劑維持2 h，采用JPKD預(yù)測(cè)調(diào)整后穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度為9.73? ?μg/mL，采用SmartDose預(yù)測(cè)調(diào)整后穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度為9.83 μg/mL。醫(yī)師采納新的給藥方案，12月29日復(fù)查萬(wàn)古霉素血藥濃度升至10.50 μg/mL，計(jì)算JPKD和SmartDose兩種方法調(diào)整后的預(yù)測(cè)濃度與實(shí)測(cè)濃度的絕對(duì)權(quán)重偏差分別為7.33%和6.38%，表明兩種方法對(duì)調(diào)整給藥方案后穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度均具有較好的預(yù)測(cè)能力。

2.3.3 案例3：SmartDose繪制老年患者萬(wàn)古霉素血藥濃度變化曲線

患者男性，88歲，體質(zhì)量65 kg，因反復(fù)頭痛4 d于2019年1月16日入院，入院6 d后患者血培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌（MRSA，萬(wàn)古霉素最低抑菌濃度≤2 μg/mL），伴有畏寒高熱，給予萬(wàn)古霉素0.5 g，q6 h治療。1月22日輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.6×109 L-1↑、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)12.06×109 L-1、血肌酐87.0 μmol/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶52.5 U/L、白蛋白20.8 g/L↓、C反應(yīng)蛋白235.57 mg/L↑?；颊?月22日晚22時(shí)給予首劑萬(wàn)古霉素，于1月24日早上監(jiān)測(cè)血藥濃度為15.4 μg/mL。藥師認(rèn)為該患者高齡，雖然CCR 68.2 mL/（min·1.73 m2）在正常范圍內(nèi)，但最好應(yīng)當(dāng)按照輕度腎功能不全患者給藥，參照中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南，腎功能不全的成人患者推薦給藥72 h后監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。在SmartDose的“調(diào)整方案”模塊中錄入該患者前4 d的用藥數(shù)據(jù)，生成萬(wàn)古霉素的血藥濃度變化曲線，曲線結(jié)果顯示，第4劑或者第5劑給藥前預(yù)測(cè)的血藥濃度尚未達(dá)穩(wěn)態(tài)，給藥結(jié)果偏低;而77.5 h的血藥濃度23.89 μg/mL，與1月29日復(fù)查的實(shí)測(cè)濃度22.20 μg/mL非常接近，絕對(duì)權(quán)重偏差為7.6%，表明SmartDose具有較好的預(yù)測(cè)能力。此病例還提示，對(duì)于老年患者可能需要給藥更長(zhǎng)的時(shí)間，藥物濃度才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，盡管給藥頻次密集但仍然建議在給藥72 h后監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。SmartDose繪制的萬(wàn)古霉素血藥濃度變化曲線見(jiàn)圖2。

3 討論

3.1 JPKD和 SmartDose的應(yīng)用體會(huì)

在使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，JPKD和SmartDose都具有良好的對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度的預(yù)測(cè)能力，在沒(méi)有條件進(jìn)行TDM的情況下可以借助上述個(gè)體化給藥輔助系統(tǒng)優(yōu)化臨床給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。JPKD是單機(jī)版，操作簡(jiǎn)便，具有自定義功能，可以在軟件中建立新的模型公式，已有將其應(yīng)用于臨床并取得良好效果的報(bào)道[18]。SmartDose是網(wǎng)頁(yè)版，操作界面美觀且具有預(yù)測(cè)首次濃度的功能，可以形成劑量-濃度直方圖和繪制血藥濃度變化曲線并導(dǎo)出報(bào)告單，結(jié)果更直觀、更有說(shuō)服力。

3.2 預(yù)測(cè)濃度的影響因素

建立PPK模型的時(shí)候要求對(duì)采血時(shí)間和用藥時(shí)間進(jìn)行準(zhǔn)確記錄，但是在臨床實(shí)際中護(hù)士執(zhí)行醫(yī)囑的時(shí)間很難完全遵照q12 h或者q8 h，在采集血樣時(shí)有時(shí)候也難以在給藥前0.5 h采樣，以上時(shí)間偏差可能會(huì)對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果造成一定影響。

萬(wàn)古霉素主要以原形經(jīng)腎消除，當(dāng)監(jiān)測(cè)期間患者腎功能發(fā)生變化而使用軟件預(yù)測(cè)時(shí)只采用一個(gè)肌酐數(shù)據(jù)可能也會(huì)影響預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。本研究中監(jiān)測(cè)血藥濃度期間患者是否發(fā)生AKI與預(yù)測(cè)濃度的絕對(duì)權(quán)重偏差之間未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性，可能與病例數(shù)過(guò)少有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)肥胖可導(dǎo)致萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變，半衰期縮短、清除率升高[19-21]，但僅參考體質(zhì)量的數(shù)值難以反映患者的肥胖水平，BMI可能會(huì)是更好的參考指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，BMI正常與否與絕對(duì)權(quán)重偏差具有相關(guān)性。除了肥胖，患者的機(jī)體功能也同樣影響藥物代謝，重癥患者機(jī)體功能差、合并疾病多、有創(chuàng)操作多、臟器功能受損、存在呼吸機(jī)支持和血液凈化治療等情況，使得藥物在吸收、分布、代謝、排泄等方面發(fā)生較大變化[22]。中性粒細(xì)胞缺乏作為一種特殊的機(jī)體功能狀態(tài)也可能影響萬(wàn)古霉素的代謝[23]，對(duì)于中性粒細(xì)胞缺乏人群的藥動(dòng)學(xué)研究較少，同樣需要進(jìn)一步研究。申慶榮等[24]研究還發(fā)現(xiàn)，肝功能和外周水腫也可能影響萬(wàn)古霉素的血藥濃度?？梢?jiàn)影響萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)的因素眾多，不同的人群具有其特殊性，可能是造成預(yù)測(cè)偏差的重要因素之一。JPKD沒(méi)有人群選擇，而SmartDose分為“普通成人和老年患者”和“神經(jīng)外科患者”兩種人群，在使用過(guò)程可以進(jìn)行選擇。

本研究樣本數(shù)較少，研究時(shí)間較短，存在較多不足之處。但通過(guò)TDM的臨床實(shí)踐證明，個(gè)體化給藥輔助系統(tǒng)是群體藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用于臨床的良好工具，可以發(fā)揮優(yōu)化臨床給藥方案的作用，有利于提高治療效果、減少藥品不良反應(yīng)，促進(jìn)個(gè)體化治療。

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（收稿日期：2019-06-05 修回日期：2019-08-07）

（編輯：鄒麗娟）