李桂 董松濤 董占軍

摘 要 目的：總結(jié)基于抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的天然產(chǎn)物的研究概況，為天然產(chǎn)物的開發(fā)及應(yīng)用提供參考。方法：以“天然產(chǎn)物”“肝纖維化”“氧化應(yīng)激”“肝損傷” “Natural products” “Hepatic fibrosis”“Oxidative stress”“Liver injury”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月-2019年6月中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，歸納總結(jié)可通過抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的天然產(chǎn)物種類，并明確其具體抗氧化應(yīng)激作用機(jī)制。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)745篇，其中有效文獻(xiàn)56篇?；诳寡趸瘧?yīng)激作用改善肝纖維化的天然產(chǎn)物有黃酮類化合物（如黃芩素、高良姜素、水飛薊素、五味子素等）、萜類化合物（如甘草酸苷、甘草次酸、黃芪甲苷、熊果酸等）、生物堿類化合物（如苦參堿、小檗堿、杏黃罌粟堿等）、多酚類化合物（如姜黃素、白藜蘆醇、迷迭香酸等）等。上述天然產(chǎn)物主要通過增強(qiáng)肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GST）的活性，降低活性氧（ROS）的活性和丙二醛的水平，抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號(hào)通路等發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化。目前，天然產(chǎn)物基于抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的研究主要以動(dòng)物模型為主，因此，在后續(xù)研究中可探索其臨床應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床使用天然產(chǎn)物治療肝纖維化提供參考。

關(guān)鍵詞 肝纖維化;抗氧化應(yīng)激作用;天然產(chǎn)物

肝疾病包括慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化以及肝癌等，已成為了威脅人類健康的重要疾病之一[1-3]。肝纖維化是肝炎、肝硬化、肝癌等疾病的先導(dǎo)反應(yīng)，其是由病毒感染、炎癥反應(yīng)、高脂飲食、過量飲酒以及自身免疫疾病所引起的肝損傷的愈合過程，其特點(diǎn)是膠原蛋白的沉積和細(xì)胞外基質(zhì)的積聚[4-5]。肝纖維化會(huì)導(dǎo)致正常肝結(jié)構(gòu)、肝細(xì)胞的萎縮，從而導(dǎo)致肝衰竭，最終導(dǎo)致肝壞死甚至患者死亡;因此，對(duì)于肝纖維化的預(yù)防與治療是防止進(jìn)一步的惡性肝疾病產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)[6]。

近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)疾病產(chǎn)生的分子機(jī)制的研究也更加深入。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激過程是疾病產(chǎn)生過程中的重要環(huán)節(jié)，機(jī)體受到外界有害因素刺激，細(xì)胞的自由基產(chǎn)生與消除過程嚴(yán)重失衡，產(chǎn)生過多的氧化自由基，從而導(dǎo)致肝損傷以及炎癥的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化的產(chǎn)生[7]。目前，越來越多的研究已經(jīng)開始關(guān)注抗氧化應(yīng)激對(duì)于肝纖維化的作用，其中天然產(chǎn)物因具有良好的抗氧化作用以及較低的副作用而顯示出了治療肝纖維化的潛力。為了歸納總結(jié)可通過抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的天然產(chǎn)物種類，并明確其具體抗氧化應(yīng)激作用機(jī)制，筆者以“天然產(chǎn)物”“肝纖維化”“氧化應(yīng)激”“肝損傷” “Natural products” “Hepatic fibrosis”“Oxidative stress”“Liver injury”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月-2019年6月中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)745篇，其中有效文獻(xiàn)56篇。現(xiàn)基于文獻(xiàn)查詢結(jié)果，闡述肝纖維化的形成機(jī)制及氧化應(yīng)激作用，歸納基于抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的天然產(chǎn)物的研究概況，以期為臨床使用天然產(chǎn)物治療肝纖維化提供參考。

1 肝纖維化病理形成機(jī)制

肝損傷的特征是肝的局部炎癥反應(yīng)、肝細(xì)胞壞死和凋亡[8]。肝損傷會(huì)引起肝細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，改變肝的生理狀態(tài)，隨著損傷程度的加深以及細(xì)胞外基質(zhì)沉淀的持續(xù)聚集，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化的產(chǎn)生[9]。肝纖維化程度的加深會(huì)形成肝硬化，進(jìn)而導(dǎo)致肝癌。健康肝細(xì)胞中，細(xì)胞外基質(zhì)保持著生成與降解的動(dòng)態(tài)平衡，而維持這種平衡的關(guān)鍵酶是基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs），激活MMPs能夠去除肝中的細(xì)胞外基質(zhì)，從而保護(hù)肝免受損害[10]。

肝星狀細(xì)胞維持著肝纖維母細(xì)胞中近90%細(xì)胞基質(zhì)的生成。在正常生理情況下，肝星狀細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)局部血管收縮以及控制細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，此過程對(duì)肝細(xì)胞的發(fā)育、代謝、血管生成以及免疫反應(yīng)具有重要意義，一旦調(diào)節(jié)失衡將會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞外基質(zhì)的異常積累，從而導(dǎo)致肝纖維化的產(chǎn)生[11]。因此，對(duì)于細(xì)胞外基質(zhì)和肝星狀細(xì)胞的調(diào)控是預(yù)防與治療肝纖維化的有效策略。

2 肝纖維化與氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)系

氧化應(yīng)激能破壞核酸、蛋白質(zhì)、脂類以及碳水化合物等生物大分子的結(jié)構(gòu)和功能[7]。在肝細(xì)胞中，活性氧（Reactive oxygen species，ROS）主要由線粒體中的電子傳遞鏈以及在蛋白質(zhì)折疊過程中產(chǎn)生。在體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生后，過量的ROS會(huì)使肝產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷和肝功能障礙[12]。

肝損傷后，庫普弗細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞均會(huì)分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）[13]，從而激活肝星狀細(xì)胞，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的生成從而導(dǎo)致肝纖維化。肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞具有緊密的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，一方面，損傷的肝細(xì)胞、激活的庫普弗細(xì)胞以及浸潤中性粒細(xì)胞能夠產(chǎn)生過量的ROS、炎性細(xì)胞因子和TGF-β1，從而激活肝星狀細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)和金屬蛋白特異性抑制劑的過量生成;另一方面，激活的肝星狀細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生ROS破壞肝細(xì)胞，激活庫普弗細(xì)胞;除此之外，TGF-β1還會(huì)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞自身的表達(dá)，從而形成一個(gè)自分泌的回路[14]，從而將肝星狀細(xì)胞再次激活并導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的積累。

肝細(xì)胞的抗氧化防御體系是由相關(guān)抗氧化酶和相關(guān)細(xì)胞因子共同構(gòu)成，其中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、血紅素氧合酶和過氧化氫酶是主要參與抗氧化防御體系構(gòu)建的酶[15]。相關(guān)信號(hào)通路中的細(xì)胞因子如核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）也參與到肝細(xì)胞抗氧化防御體系中[16]。因此，這些酶以及相關(guān)激活細(xì)胞因子能增強(qiáng)肝細(xì)胞的抗氧化防御體系，從而增加其抗氧化應(yīng)激的能力。

3 基于抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的天然產(chǎn)物

天然產(chǎn)物由于其可靠的效果以及較高的安全性和耐受性，越來越受到醫(yī)藥學(xué)界的關(guān)注。基于文獻(xiàn)查詢結(jié)果，抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的天然產(chǎn)物有黃酮類化合物、萜類化合物、生物堿類化合物、多酚類化合物等，以下對(duì)這些天然產(chǎn)物分別進(jìn)行闡述。

3.1 黃酮類化合物

黃酮類化合物是一類具有C3-C6-C3核結(jié)構(gòu)的多酚類化合物，且大多數(shù)黃酮類化合物均具有抗氧化性，部分還具有護(hù)肝作用[17-29]。

3.1.1 黃芩素 黃芩素是從黃芩根中提取的一種黃酮類化合物，具有抗病毒、抗炎、清除自由基以及誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用[17]。將黃芩素尾靜脈注射入由亞硝胺誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠中，結(jié)果顯示，黃芩素對(duì)肝纖維化具有改善作用[18]。此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道其能夠去除大鼠體內(nèi)的ROS，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激防御性轉(zhuǎn)導(dǎo)（NF-E2-related factor 2-antioxidant response element，Nrf2-ARE）通路刺激抗氧化酶的表達(dá)來減輕丙二醛誘導(dǎo)的肝損傷[19]。

3.1.2 高良姜素 高良姜素是從高良姜中提取的一種黃酮醇[20]。對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠灌胃高良姜素12周后發(fā)現(xiàn)，模型大鼠的透明角質(zhì)酸、黏連蛋白、血清總蛋白、白蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平均顯著降低，透明角質(zhì)酸、黏連蛋白、血清總蛋白以及白蛋白的降低表明了肝纖維化狀態(tài)的好轉(zhuǎn)，而丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性的降低表明了氧化應(yīng)激狀態(tài)的改善，這表明了氧化應(yīng)激水平的降低能夠改善肝纖維化狀態(tài);病理機(jī)制研究表明，高良姜素能夠顯著降低肝組織中丙二醛和羥脯氨酸的含量，同時(shí)提高肝組織中超氧化物歧化酶和過氧化氫轉(zhuǎn)移酶的活性[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)高良姜素能夠通過刺激Nrf2-ARE通路來防御氧化應(yīng)激[21-22]。由此可見，高良姜素能夠通過清除自由基、降低脂質(zhì)過氧化，改善由四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化癥狀。

3.1.3 水飛薊素 水飛薊素是從水飛薊中提取到的由水飛薊素、異水飛薊素、硅脂素等黃酮類化合物組成的混合物[23]。水飛薊常用于治療肝、脾以及膽囊等疾病，在治療肝病中應(yīng)用廣泛[23-24]。相關(guān)研究表明，水飛薊素能夠通過減少自由基和降低脂質(zhì)過氧化水平來護(hù)肝[25]。對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠灌胃100 mg/kg水飛薊素10 d后顯示，大鼠體內(nèi)的丙二醛水平降低、谷胱甘肽水平升高，這表明水飛薊素具有顯著的抗氧化能力且能夠保護(hù)肝免受損傷[26]。研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊素還能通過降低大鼠體內(nèi)結(jié)締組織生長因子水平來改善纖維化狀態(tài)[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊素還能增強(qiáng)肝中抗氧化還原酶的活性，從而改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)[28]。

3.1.4 五味子素 五味子素是從五味子中分離提取的一種黃酮類化合物[29]。肝纖維化模型大鼠灌胃五味子素4周后發(fā)現(xiàn)，五味子素能通過降低大鼠體內(nèi)ROS的產(chǎn)生和丙二醛的水平，恢復(fù)谷胱甘肽的消耗，增加抗氧化酶的活性，從而保護(hù)肝免受損傷[29]。

3.2 萜類化合物

萜類化合物是從異戊二烯單元中分離出來的一大類天然產(chǎn)物，現(xiàn)已有相關(guān)文獻(xiàn)[30-40]報(bào)道了部分萜類化合物具有改善肝纖維化的作用。

3.2.1 甘草酸苷、甘草次酸 甘草酸苷和甘草次酸是從甘草根中提取的主要萜類活性成分[30]。以水飛薊素（100 mg/kg）為陽性對(duì)照，甘草次酸（25、50、100 mg/kg）皮下注射給藥四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠30 d后，結(jié)果顯示，甘草次酸能顯著降低小鼠血清單胺氧化酶和丙二醛水平并增加Nrf2的表達(dá)，表明甘草次酸可能具有改善肝纖維化的作用。甘草酸苷（12.5、25 mg/kg）腹腔注射肝纖維化模型大鼠8周后顯示，甘草酸苷能通過下調(diào)生成ROS的特異性蛋白1的轉(zhuǎn)錄和翻譯來改善其肝纖維化的癥狀[30]。在由果糖誘導(dǎo)的代謝綜合征模型大鼠中，腹腔注射甘草酸苷（50 mg/kg）能防止脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)羧基化以及線粒體ROS生成等代謝綜合征，并能通過抑制NF-κB信號(hào)通路降低肝細(xì)胞中ROS的生成[31]。

3.2.2 黃芪甲苷 黃芪甲苷是從黃芪中提取的活性成分，具有抗肝纖維化及抗氧化的潛能[32]。通過對(duì)肝纖維化模型大鼠注射黃芪甲苷后發(fā)現(xiàn)，其能降低大鼠體內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平、升高谷胱甘肽水平并刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)。與此同時(shí)，黃芪甲苷還能增強(qiáng)肝纖維化模型大鼠血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和超氧化物歧化酶的活性，從而改善肝纖維化的狀態(tài);黃芪甲苷還能通過抑制大鼠肝星狀細(xì)胞的半胱氨酸蛋白酶家族[半胱天冬酶3（Caspase-3）和Caspase-9]mRNA的表達(dá)，從而降低大鼠體內(nèi)ROS的水平，改善大鼠肝氧化應(yīng)激狀態(tài)[33]。

3.2.3 熊果酸 熊果酸是一種從枇杷葉中提取的天然類五環(huán)三萜類化合物，具有抗氧化和抗炎等多種生物活性[34]。熊果酸（25、50 mg/kg）灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠6周后發(fā)現(xiàn)，其能通過調(diào)節(jié)Nrf2-ARE通路，抑制ROS水平的升高以及肝組織中的炎癥反應(yīng)[35]。

3.2.4 穿心蓮內(nèi)酯 穿心蓮內(nèi)酯是一種從穿心蓮中分離的二萜類化合物，具有抗炎、抗血小板凝集以及抗腫瘤等生物活性[36]。 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯（20、40 mg/kg）灌胃給予對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝膠原沉積模型小鼠4周后，其能減少模型小鼠肝組織中ROS的生成，并能上調(diào)Nrf2的表達(dá)，從而增加其下游基因的表達(dá)，進(jìn)而改善小鼠肝纖維化[36]。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)硫代乙酰胺誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型大鼠灌胃穿心蓮內(nèi)酯后發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯能通過上調(diào)抗氧化應(yīng)激酶的活性以及下調(diào)肝組織中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、促纖維化效應(yīng)轉(zhuǎn)化生長因子來改善肝纖維化[37]。

3.2.5 梔子苷 梔子苷是從梔子的果實(shí)中提取出的一種環(huán)烯醚萜苷，具有改善高脂血癥和脂肪肝的作用[38]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，50、100 mg/kg梔子苷灌胃給予高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝模型大鼠6周后，其能減少模型大鼠體內(nèi)游離脂肪酸的含量，并能增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化酶的活性，降低丙二醛水平，保護(hù)大鼠肝細(xì)胞免受氧化損傷[38]。由此可見，梔子苷改善肝纖維化的能力與減少自由基的形成與增強(qiáng)自由基的清除能力有關(guān)。此外，梔子苷還能夠通過降低堿性磷酸酶的水平來發(fā)揮其護(hù)肝作用[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠給予梔子苷后，小鼠體內(nèi)谷胱甘肽水平升高，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性增強(qiáng)[40]。

3.3 生物堿類化合物

3.3.1 苦參堿 苦參堿是從苦參根中提取分離的一種生物堿，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒以及抗肝纖維化的作用[41-43]?？鄥A能夠顯著降低肝纖維化模型大鼠血清中透明質(zhì)酸水平和羥脯氨酸的含量，改善大鼠肝纖維化水平[41]。研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿能恢復(fù)非酒精性脂肪肝模型大鼠體內(nèi)丙二醛的水平，降低谷胱甘肽的含量，促進(jìn)Nrf2向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，抑制NF-κB通路的激活，從而阻止肝纖維化的發(fā)展[42]?？鄥A聯(lián)合扁桃苷灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠后，發(fā)現(xiàn)其能夠下調(diào)大鼠體內(nèi)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的活性，從而改善肝纖維化[43]。

3.3.2 小檗堿 小檗堿是一種存在于多種藥用植物中的天然生物堿[44]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿（50 mg/kg）灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的模型小鼠6周后，其能夠降低大鼠血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性，增強(qiáng)肝組織中抗氧化酶活性，從而改善肝纖維化[44]。

3.3.3 杏黃罌粟堿 杏黃罌粟堿是一種從蓮藕科植物中提取的活性化合物。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，杏黃罌粟堿可以降低肝纖維化大鼠血漿中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平、肝組織中α-平滑肌表達(dá)[45]。另有研究發(fā)現(xiàn)，其還能通過降低TGF-β1，金屬蛋白酶組織抑制因子1和一氧化氮合酶mRNA水平，上調(diào)金屬硫蛋白基因的表達(dá)，改善肝纖維化[46]。

3.3.4 甜菜堿 甜菜堿是從甜菜中提取的一種生物堿[47-48]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，甜菜堿灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠14周后，其能夠降低大鼠體內(nèi)三酰甘油、α-SMA、TGF-β1的蛋白水平以及金屬蛋白酶2、金屬蛋白酶組織抑制因子1以及金屬蛋白酶組織抑制因子2的mRNA水平[47]。另有研究發(fā)現(xiàn)，甜菜堿能通過抑制肝纖維化模型大鼠中NF-κB的信號(hào)通路，減輕大鼠肝纖維化水平[48]。

3.4 多酚類化合物

3.4.1 姜黃素 姜黃素是從姜黃中分離提取的一種多酚化合物[49]。肝纖維化模型大鼠灌胃給予姜黃素后，發(fā)現(xiàn)其能夠減少大鼠體內(nèi)ROS含量，降低丙二醛、TGF-β1及肝星狀細(xì)胞的活性，從而改善肝纖維化[49]。

3.4.2 白藜蘆醇 白藜蘆醇是從虎杖中分離的一種多酚類化合物，具有抗衰老、抗癌、抗炎以及抗氧化的作用[50]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇（10 mg/kg）灌胃給予肝纖維化模型大鼠7 d后，其能通過降低丙二醛水平以及增強(qiáng)肝組織中抗氧化酶的活性來改善大鼠的肝纖維化[50]。另有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇注射給予甲胺誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠后，其能顯著降低損傷標(biāo)志物的水平（丙二醛、超氧化物歧化酶以及膜結(jié)合酶），以改善肝纖維化[51]。

3.4.3 迷迭香酸 迷迭香酸作為一種天然多酚存在于多種植物當(dāng)中，尤其是烏毛蕨科和唇形科植物[52]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠后，其能減少3-硝基酪氨酸和衡量脂質(zhì)氧化水平的標(biāo)志物硫代巴比妥酸反應(yīng)產(chǎn)物（TBARS）的形成，增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性，降低大鼠體內(nèi)的ROS水平，從而改善肝纖維化[52]。

3.5 其他類化合物

3.5.1 紅景天苷 紅景天苷是從紅景天中提取的化合物。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠后，大鼠體內(nèi)脂質(zhì)積累減少，抗氧化酶活性增強(qiáng)，從而阻止肝自由基的產(chǎn)生，改善肝纖維化[53]。

3.5.2 大黃素 大黃素是從大黃中提取的化合物，具有抗炎、抗氧化以及抗菌的活性[54-55]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大黃素灌胃給予肝損傷模型大鼠后，其能降低大鼠體內(nèi)ROS、一氧化氮、丙二醛水平，并增加谷胱甘肽的含量，從而改善肝纖維化[54]。另有研究發(fā)現(xiàn)，大黃素灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠后，大鼠體內(nèi)TGF-? β1的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Smad家族 mRNA和蛋白表達(dá)降低，進(jìn)而降低肝內(nèi)TGF-β1通路的表達(dá)，從而改善肝纖維化[55]。

3.5.3 蛇床子素 蛇床子素是從蛇床子果實(shí)中提取的化合物，具有抗氧化、抗炎等多種活性[56]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素（10 mg/kg）灌胃給予肝纖維化模型大鼠4周后，其能通過降低大鼠血漿中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝組織結(jié)構(gòu)等從而改善肝纖維化[56]。另有研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素還能降低肝纖維化相關(guān)基因（Smad家族）的表達(dá)，減弱TGF-β1誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞的遷移而發(fā)揮抗氧化作用，從而改善肝纖維化[56]。

4 結(jié)語

肝纖維化作為肝炎、肝硬化甚至肝癌等各種肝疾病的前期病理狀態(tài)，已經(jīng)成為有效預(yù)防與治療肝疾病的關(guān)鍵;近年來，氧化應(yīng)激與肝纖維化的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)，基于抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維的藥物也成為臨床研究的關(guān)鍵。天然產(chǎn)物具有穩(wěn)定的療效和較高的安全性及耐受性。因此，基于抗氧化應(yīng)激改善肝纖維化的天然產(chǎn)物，也逐漸被發(fā)掘和研究。本文對(duì)基于抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維的天然產(chǎn)物進(jìn)行了歸納和總結(jié)，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，天然產(chǎn)物主要通過增強(qiáng)肝組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性，降低ROS的活性和丙二醛的水平，抑制NF-κB信號(hào)通路等發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，從而改善肝纖維化。目前，天然產(chǎn)物基于抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的研究主要以動(dòng)物模型為主，因此，在后續(xù)研究中可探索其臨床應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床使用天然產(chǎn)物治療肝纖維化提供參考。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-03-10 修回日期：2019-07-11）

（編輯：唐曉蓮）