鄭月 蔡鵬

摘要：抗生素耐藥性的發(fā)展和擴(kuò)散已引起全球強(qiáng)烈關(guān)注。在過去的很長(zhǎng)一段時(shí)間，幾乎所有已知的抗生素都在喪失對(duì)病原微生物的臨床活性，多重耐藥細(xì)菌的數(shù)量和種類正不斷增加，而新抗生素發(fā)明速度卻更加緩慢。在世界范圍內(nèi)生產(chǎn)的抗生素，有60%以上被應(yīng)用于治療和非治療目的的畜牧業(yè)中，有很多研究已經(jīng)證明了在畜牧業(yè)中大量使用抗生素與耐藥性細(xì)菌的發(fā)展和傳播有關(guān)。本文回顧了抗生素在畜牧業(yè)中使用的歷史，介紹了現(xiàn)在飼料中添加抗生素的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，以及細(xì)菌耐藥性與畜牧業(yè)大量使用抗生素的相關(guān)性研究，以期揭示細(xì)菌耐藥性發(fā)展與畜牧業(yè)的相互關(guān)系。

關(guān)鍵詞：畜牧業(yè);抗生素;細(xì)菌;耐藥性

抗生素是一種對(duì)細(xì)菌具有活性的抗菌物質(zhì)，它們可以殺死或抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，是對(duì)抗細(xì)菌感染的最重要的化學(xué)物質(zhì)，抗生素藥物被廣泛用于治療和預(yù)防細(xì)菌引起的感染。

1、抗生素的發(fā)明和使用

抗生素在20世紀(jì)徹底改變現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。亞歷山大·弗萊明在1928年發(fā)現(xiàn)了能抑制細(xì)菌繁殖的青霉素，二戰(zhàn)期間，弗萊明在其他生物化學(xué)家的一起，成功將青霉素提取出來，并應(yīng)用于臨床，使無數(shù)患者免于感染死亡。不幸的是，在青霉素大量廣泛使用兩年后，某些細(xì)菌已產(chǎn)生青霉素的耐藥性。不僅針對(duì)青霉素，不管人類發(fā)現(xiàn)或發(fā)明任何一種新的抗生素，細(xì)菌都能繁殖出與之對(duì)應(yīng)的耐藥菌，就算是被稱為細(xì)菌感染治療的最后一道防線的萬古霉素，也在1992年發(fā)現(xiàn)了萬古霉素耐藥的細(xì)菌?，F(xiàn)在，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將抗生素耐藥性歸類為“嚴(yán)重威脅，它不再是對(duì)未來的預(yù)測(cè)，它正在世界各個(gè)地區(qū)發(fā)生，并有可能影響任何年齡，任何國(guó)家的任何人”[1]。

2、抗生素在畜牧業(yè)中使用歷史

自1950年以來，美國(guó)的人均肉類消費(fèi)量急劇上升。一項(xiàng)研究指出，美國(guó)人均肉類消費(fèi)量在1909年至2007年間翻了一番[2]。 1961年至2003年間，歐盟的消費(fèi)量也翻了一番[2]。此外，發(fā)展中國(guó)家的消費(fèi)量顯著增加。世界衛(wèi)生組織指出，發(fā)展中國(guó)家的消費(fèi)量在20世紀(jì)下半葉翻了一番以上[3]。在美國(guó)和許多其他國(guó)家，在食用動(dòng)物生產(chǎn)中使用抗菌素已廣為人知[1]。用于食用動(dòng)物生產(chǎn)的飼料中的抗生素使用始于1940年代，當(dāng)時(shí)將其添加到用于肉雞家禽生產(chǎn)的飼料中。據(jù)稱，雞在較短的時(shí)間內(nèi)增加了體重，從而提高了飼料效率，這在很大程度上滿足了社會(huì)在戰(zhàn)時(shí)對(duì)于肉制品的強(qiáng)大需求。1925年，可以在112天內(nèi)生產(chǎn)出1.13千克（2.5磅）的雞，到1950年，這已縮短為70天。雖然至今尚不清楚為什么抗微生物劑會(huì)導(dǎo)致食用動(dòng)物體重增加更快，一些假設(shè)認(rèn)為它們可以減少疾病，從而使體重積聚更快。

但在50年代，美國(guó)食品和藥物管理局很快就批準(zhǔn)使用抗生素作為動(dòng)物添加劑而無需獸醫(yī)處方。同時(shí)期，歐洲各國(guó)家也先后都批準(zhǔn)了關(guān)于在動(dòng)物飼料中使用抗生素的國(guó)家法規(guī)，使得以促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)和預(yù)防動(dòng)物傳染性疾病的抗生素在動(dòng)物養(yǎng)殖飼料中的添加大行其道。

在家禽和牲畜生產(chǎn)中使用抗生素對(duì)農(nóng)民和經(jīng)濟(jì)均有利，因?yàn)榱畠r(jià)的抗生素可以有效和經(jīng)濟(jì)地改善飼養(yǎng)動(dòng)物的性能，但與此同時(shí)，大量使用抗生素會(huì)將病原性和非病原性生物的抗生素抗性菌株在飼養(yǎng)動(dòng)物中篩選出來，通過環(huán)境及其食物鏈向人類的進(jìn)一步傳播而導(dǎo)致公共衛(wèi)生的嚴(yán)重細(xì)菌耐藥的后果。

隨著全球?qū)股啬退幮缘耐{和治療失敗的增加，一些國(guó)家開始禁止在動(dòng)物生產(chǎn)中非治療性的使用抗生素。眾所周知，瑞典是第一個(gè)在1986年（用于促進(jìn)增長(zhǎng)）和1988年（用于預(yù)防）之間禁止將抗生素用于非治療目的的國(guó)家。此舉之后，丹麥、荷蘭、英國(guó)和其他歐盟國(guó)家相繼出臺(tái)相關(guān)政策。這些國(guó)家還向前邁進(jìn)了一步，并于2011年禁止使用所有必需的抗生素作為預(yù)防劑其他幾個(gè)國(guó)家已經(jīng)撤消了某些種類的抗生素的使用或建立了在動(dòng)物生產(chǎn)中規(guī)范所選抗生素使用的結(jié)構(gòu)。盡管有這些政策的支持，但目前估計(jì)所有生產(chǎn)的抗生素中有60%以上用于牲畜生產(chǎn)，包括家禽。

3、禽類養(yǎng)殖中添加抗生素的種類

集中飼養(yǎng)動(dòng)物的風(fēng)險(xiǎn)很多，其中在動(dòng)物飼料中大量添加抗生素促進(jìn)生長(zhǎng)以及預(yù)防疾病而促進(jìn)相關(guān)的抗生素耐藥性的產(chǎn)生和傳播備受關(guān)注。抗生素是臨床醫(yī)學(xué)的重要組成部分，由于對(duì)主要人類病原體中多種藥物的耐藥性增加而受到威脅?？顾幮栽黾拥脑蚺c這些藥物在臨床醫(yī)學(xué)和食用動(dòng)物生產(chǎn)中的過度使用有關(guān)。盡管已經(jīng)有國(guó)家和國(guó)際計(jì)劃規(guī)范抗菌藥物的臨床使用，但為減少動(dòng)物飼料中的藥物使用所做的有限努力。因此，監(jiān)管成為限制飼料中使用的重要機(jī)制。在中國(guó)，數(shù)據(jù)表明在中國(guó)畜牧場(chǎng)周圍土壤和廢水中越來越普遍的抗生素抗性基因的重要證據(jù)。目前，還沒有關(guān)于中國(guó)農(nóng)業(yè)中抗生素使用的官方數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)中的一些研究指出，2007年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，中國(guó)的抗菌素產(chǎn)量為210，000公噸，其中46%用于畜牧業(yè)。

出于對(duì)醫(yī)學(xué)中抗生素耐藥性發(fā)展速度的擔(dān)憂，各國(guó)政府相繼制定了控制動(dòng)物飼料中抗生素使用的新法規(guī)。美國(guó)FDA于2015年發(fā)布了《獸醫(yī)飼料指令》，該規(guī)定是食品及藥物管理局促進(jìn)食品動(dòng)物中抗菌藥物合理使用戰(zhàn)略的內(nèi)容之一。根據(jù)美國(guó)食品及藥物管理局的戰(zhàn)略，食品動(dòng)物抗菌藥的使用將由獸醫(yī)進(jìn)行監(jiān)管，以確保這些抗菌藥只有在確保動(dòng)物健康的必要場(chǎng)合方可使用。這些抗生素分別是：

氨基糖苷衍生自鏈霉菌屬細(xì)菌的各種物種。這些抗生素通過阻止對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)至關(guān)重要的蛋白質(zhì)的合成而起作用。氨基糖苷保留在消化道中，因此對(duì)腸感染的治療有效。實(shí)例包括慶大霉素，新霉素，壯觀霉素和鏈霉素。

桿狀霉素衍生自桿狀鏈霉菌。這些抗生素通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成起作用。以班貝霉素和黃磷磷脂為例，它們對(duì)革蘭氏陽(yáng)性病原菌有效，并且不影響乳酸桿菌，雙歧桿菌和其他保護(hù)性細(xì)菌。

青霉菌是最早發(fā)現(xiàn)的抗生素，是由霉菌青霉菌產(chǎn)生的。青霉素具有殺菌作用，它們通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成來殺死細(xì)菌。墻壁破裂，釋放出細(xì)胞的內(nèi)容物。阿莫西林和氨芐青霉素是青霉素的例子。青霉素可有效治療家禽的鼻竇炎和慢性呼吸道疾病。

在結(jié)構(gòu)上，頭孢菌素與青霉素密切相關(guān)。這類抗生素進(jìn)一步分為第一代，第二代和第三代。每一代的活動(dòng)范圍都比以前的活動(dòng)范圍廣。像青霉素一樣，頭孢菌素也會(huì)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的形成。美國(guó)食品藥物管理局（FDA）于2012年1月4日發(fā)布命令，禁止在牛，豬，雞和火雞中使用某些頭孢類抗菌藥物，該命令于2012年4月5日生效。

FDA命令禁止使用未經(jīng)標(biāo)簽或未經(jīng)批準(zhǔn)的頭孢菌素使用，特別是以未經(jīng)批準(zhǔn)的劑量水平，頻率或持續(xù)時(shí)間或通過未經(jīng)批準(zhǔn)的給藥方法使用頭孢菌素藥物;對(duì)未經(jīng)批準(zhǔn)的物種使用頭孢菌素藥物，例如向牛，豬，雞或火雞施予用于人或伴侶動(dòng)物的頭孢菌素藥物;和使用頭孢菌素藥物預(yù)防疾病。

糖肽通過干擾細(xì)胞壁的形成以及蛋白質(zhì)的產(chǎn)生而起作用。在美國(guó)可獲得的唯一糖肽抗生素是人類產(chǎn)品萬古霉素（Vancocin）。萬古霉素通常是人類耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的最后手段。 FDA獸醫(yī)學(xué)中心（FDA-CVM）在1997年發(fā)布了一項(xiàng)命令，禁止在食用動(dòng)物中超標(biāo)使用所有糖肽。

林可酰胺在結(jié)構(gòu)上與大環(huán)內(nèi)酯類藥物不同，但它們具有相同的抗菌作用。林可酰胺由林肯鏈霉菌產(chǎn)生。林可霉素是一種林可酰胺，可很好地穿透包括骨骼在內(nèi)的大多數(shù)組織。林可霉素可有效抵抗由產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的骨和關(guān)節(jié)感染以及壞死性腸炎。

來源于鏈霉菌細(xì)菌的大環(huán)內(nèi)酯類具有抑菌作用，并通過干擾蛋白質(zhì)的產(chǎn)生起作用。以泰樂菌素為例，它是由弗氏鏈霉菌產(chǎn)生的。替米考星是一種半合成大環(huán)內(nèi)酯。大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)支原體和支氣管鼻炎支氣管炎有效，可用于治療壞死性腸炎。

多肽對(duì)細(xì)菌具有殺菌活性。多肽的例子包括對(duì)梭菌屬細(xì)菌有效的桿菌肽和對(duì)大腸桿菌，沙門氏菌，巴斯德氏菌和銅綠假單胞菌有效的多粘菌素E。

喹諾酮類藥物是合成細(xì)菌抗生素，并非源自細(xì)菌或真菌。它們是廣譜殺菌藥。氟喹諾酮類作用于細(xì)菌的DNA回旋酶，造成DNA不可逆的損傷，從而防止細(xì)菌繁殖。實(shí)例包括恩諾沙星，達(dá)諾沙星，氟美沙星，諾氟沙星和地氟沙星。氟喹諾酮類藥物可有效對(duì)抗沙門氏菌病，大腸桿菌病，禽霍亂和銅綠假單胞菌感染。鏈霉菌素是由鏈霉菌種產(chǎn)生的，由兩個(gè)結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的分子組成。一種抑制蛋白質(zhì)合成，另一種抑制細(xì)胞壁形成。個(gè)別地，分子是抑菌的，但是分子的組合是殺菌的。藥物維吉尼亞霉素是一種有效抵抗壞死性腸炎的鏈霉菌素。

磺酰胺是通過化學(xué)合成生產(chǎn)的。它們具有針對(duì)多種病原體的抑菌活性。它們干擾細(xì)胞生長(zhǎng)和復(fù)制所必需的RNA和DNA?；前奉愃幬铮ㄈ缂籽跗S氨嘧啶）可有效抵抗葡萄球菌，鏈球菌，巴斯德氏菌，沙門氏菌和大腸桿菌。四環(huán)素衍生自細(xì)菌鏈霉菌。它們是廣譜抑菌劑。四環(huán)素可防止細(xì)菌繁殖，而宿主動(dòng)物的免疫系統(tǒng)可應(yīng)對(duì)原始感染。例子包括金霉素（金霉素）和土霉素（土霉素）。強(qiáng)力霉素是一種半成的四環(huán)素。四環(huán)素對(duì)支原體、衣原體、巴斯德氏菌、梭狀芽孢桿菌、鼻氣管桿菌和某些原生動(dòng)物有效。

盡管現(xiàn)在有嚴(yán)格的畜牧業(yè)使用抗生素的規(guī)范，但此行業(yè)大量使用抗生素及其帶來的耐藥問題已經(jīng)非常突出。

4、耐藥菌的產(chǎn)生

細(xì)菌通過四個(gè)機(jī)制來抵消抗生素的作用。酶的修飾，靶結(jié)合位點(diǎn)的改變，外排活性和細(xì)菌膜通透性降低。這種細(xì)菌對(duì)抗生素的抗性表達(dá)可以是內(nèi)在的或獲得的。固有抗性是由于細(xì)菌染色體內(nèi)的固有特性，例如基因突變和染色體可誘導(dǎo)的酶產(chǎn)生，而獲得性抗性可能是由于抗性基因從環(huán)境中的傳播和從其他細(xì)菌的水平轉(zhuǎn)移而引起的。

近年來，已經(jīng)有足夠的證據(jù)表明過度使用抗菌劑和動(dòng)物的抗菌素耐藥性之間的聯(lián)系，而抗菌素是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性最根本的原因。由于大多數(shù)發(fā)展中國(guó)家耕作方式的加強(qiáng)，預(yù)計(jì)使用量將在未來幾年顯著增加。在食用動(dòng)物中使用抗生素的主要原因包括預(yù)防感染，治療感染，促進(jìn)家畜生長(zhǎng)和提高產(chǎn)量，家禽是世界上最廣泛的食品工業(yè)之一。雞肉是最常見的養(yǎng)殖品種，每年生產(chǎn)超過900億噸雞肉。在大多數(shù)國(guó)家，各種各樣的抗菌素用于飼養(yǎng)家禽。大量此類抗微生物劑被認(rèn)為是人類醫(yī)學(xué)必不可少的。在動(dòng)物生產(chǎn)中不加選擇地使用這種必需的抗菌劑可能會(huì)加速病原體以及共生生物中細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。這將導(dǎo)致治療失敗，經(jīng)濟(jì)損失，并可能成為向人類傳播的基因庫(kù)的來源。另外，在肉類，蛋類和其他動(dòng)物產(chǎn)品中也存在抗菌素殘留，這對(duì)人類健康造成了影響。

通常，在任何情況下使用抗生素時(shí)，它都會(huì)殺死易感細(xì)菌菌株，而留下具有可抵抗藥物特性的細(xì)菌。這些抗性細(xì)菌隨后繁殖并成為主要種群，因此能夠（水平和垂直）轉(zhuǎn)移負(fù)責(zé)其對(duì)其他細(xì)菌抗性的基因[1]。可以通過食用或處理被病原體污染的肉類將抗性細(xì)菌從禽類產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到人類。這些病原體一旦進(jìn)入人體系統(tǒng)，便可以在腸道中定殖，耐藥基因可以共享或轉(zhuǎn)移至內(nèi)源性腸道菌群，從而危及今后對(duì)此類生物體引起的感染的治療。

結(jié)論

幾種細(xì)菌是家禽和其他畜牧業(yè)感染的主要原因。這些感染大多數(shù)與食源性暴發(fā)，活體動(dòng)物接觸，不良衛(wèi)生和環(huán)境暴露有關(guān)。隨著抗菌素耐藥性的出現(xiàn)，這些生物的致病性和致病性增加，治療選擇減少，而且價(jià)格也更高。在禽類，家禽產(chǎn)品，屠體，墊料和糞便中發(fā)現(xiàn)了耐多藥細(xì)菌，這些細(xì)菌對(duì)處理人員，消費(fèi)者均構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)，并威脅全球和公共健康。上述信息還要求在全世界的畜牧業(yè)和人類中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)措施并監(jiān)測(cè)抗生素的使用。

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