邱瑞瑾 何天麥 黃涯

摘要 嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗是提供無偏倚證據(jù)的來源。由于目前國內(nèi)外隨機(jī)對照試驗的設(shè)計、實施過程及結(jié)果報告方面存在諸多問題，在很大程度上降低了臨床研究價值，造成經(jīng)費(fèi)浪費(fèi)。因此，一些研究者意識到針對臨床研究中存在的問題開展高質(zhì)量的方法學(xué)研究，對提高臨床研究水平有重要意義。在開展方法學(xué)研究方面，國外有嵌入式研究（Study Within A Trial，SWAT）和基于研究的研究（Research On Research，ROR），并形成了相應(yīng)的組織。在該項研究中，研究者首先介紹了有一定影響力的SWAT計劃和探索ROR研究方法的MIROR（Methods in Research on Research）項目進(jìn)行介紹，并探討其對循證中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的啟示，以期引起相關(guān)研究者的重視。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)臨床研究;循證中醫(yī)藥;方法學(xué);SWAT;MIROR

Abstract Rigorous randomized controlled trials（RCTs）are the source of unbiased evidence.Due to problems in design，implementation and outcome reports of RCTs all over the world，the value of clinical study has been decreased and investment has been wasted to a large extent.Therefore，some researchers realize that high-quality methodological research aimed at the problems in clinical study is of great significance to improve the quality of clinical study.In terms of methodological research，there are study within a trial（SWAT）and research on research（ROR），and some organizations have been formed.Firstly，the influential SWAT programme and MIROR（Methods in Research on Research）programme，a programme that explores ROR research methods，is introduced in this study.Then their implications for the development of evidence-based Chinese medicine is discussed，so that relevant researchers may pay attention to this field.

Key Words Clinical study of Chinese medicine; Evidence-based Chinese medicine; Methodology; SWAT; MIROR

中圖分類號：R242 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.002

嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）可以為干預(yù)措施的療效及危害提供無偏倚的證據(jù)，因此被認(rèn)為是循證醫(yī)學(xué)實踐的基石。然而，隨機(jī)對照試驗的設(shè)計、實施過程及結(jié)果報告存在諸多問題，導(dǎo)致85%左右的研究不能為臨床實踐提供有效證據(jù)，造成浪費(fèi)[1]。

研究浪費(fèi)的具體原因有：1）研究設(shè)計沒有基于臨床實際需求，如研究領(lǐng)域為非優(yōu)先級問題、沒有評估重要的結(jié)局指標(biāo)、研究設(shè)計沒有引用系統(tǒng)評價的證據(jù)等[2];2）在不延長試驗期限的情況下，難以達(dá)到目標(biāo)患者數(shù)量或完成研究目標(biāo)[3-5];3）沒有報告或沒有完整報告研究方案中的結(jié)局指標(biāo)[6]，導(dǎo)致選擇性報告偏倚等。這些問題若不解決，臨床研究的質(zhì)量和水平難以提高，也難以將結(jié)果轉(zhuǎn)化成指導(dǎo)臨床實踐的證據(jù)。

這些問題讓國內(nèi)外越來越多的研究者意識到不僅要對干預(yù)措施和健康問題進(jìn)行研究，還要對如何開展高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行研究，即開展臨床研究方法學(xué)研究。目前開展的相關(guān)研究包括優(yōu)先研究領(lǐng)域設(shè)置、不同激勵措施或招募方法對患者招募或依從性的影響、核心指標(biāo)集構(gòu)建等。研究者期待這些研究能為臨床研究的設(shè)計和實施提供證據(jù)，提高研究質(zhì)量，減少研究浪費(fèi)[7-9]。

臨床研究方法學(xué)的研究方法有多種，其中嵌入式研究（Study Within A Trial，SWAT）和基于研究的研究（Research On Research，ROR）已有相應(yīng)的組織/項目在國外推廣。本文將重點介紹具有一定影響力的SWAT計劃和MIROR（Methods in Research on Research，MiRoR）項目，并探討其對循證中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的啟迪和意義，以期引起國內(nèi)相關(guān)研究者對中醫(yī)臨床研究方法學(xué)的重視。

1 SWAT計劃介紹

1.1 SWAT概念及起源 SWAT，又名trial within a trial，nested trial，embedded trial，research within research等，是指嵌入正在進(jìn)行的臨床試驗中的獨(dú)立研究，旨在形成新的證據(jù)，以提高臨床研究水平。近些年，SWAT研究作為一種為臨床研究設(shè)計、實施、分析提供有效證據(jù)的重要研究方法，在國外逐漸流行[10]。

目前，國際上關(guān)注SWAT研究的學(xué)術(shù)組織有多個，如Trial Forge倡議[11]、START（Systematic Techniques for Assisting Recruitment to Trials）計劃[12]，SWAT計劃等[13]。其中SWAT計劃由北愛爾蘭試驗方法研究網(wǎng)絡(luò)與英國醫(yī)學(xué)研究委員會英國試驗方法研究中心網(wǎng)絡(luò)（HTMR網(wǎng)絡(luò)）和愛爾蘭衛(wèi)生研究委員會的試驗方法研究網(wǎng)絡(luò)（HRB-TMRN）及其他組織合作形成，除了關(guān)注臨床研究方法學(xué)問題，也關(guān)注系統(tǒng)評價的設(shè)計和實施中存在的方法問題。此外，SWAT計劃也開發(fā)了SWAT數(shù)據(jù)庫和SWAR（Studies Within A Review）數(shù)據(jù)庫，收錄了相關(guān)研究，研究者也可以在這2個數(shù)據(jù)庫中注冊新的研究[13-14]。70AECA57-D89E-499F-A1AF-B4C3D3F06C84

1.2 SWAT的應(yīng)用場景 自2012年SWAT數(shù)據(jù)庫中注冊了第一項研究以來[15]，截止2019年7月22日，已收錄88項SWAT研究和8項SWAR研究，包括數(shù)據(jù)庫建立之前進(jìn)行的研究。本研究對數(shù)據(jù)庫中收錄的研究方案進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，最早在2007年就有研究者提出了SWAT研究設(shè)計構(gòu)想，近幾年研究數(shù)量不斷增多，但大部分研究結(jié)果尚未公布。SWAT/SWAR研究數(shù)量變化趨勢見圖1。

SWAT數(shù)據(jù)庫中收錄的研究所涉及的領(lǐng)域有19個，其中以患者招募及依從性相關(guān)研究最多。招募足夠數(shù)量的患者并使患者完成隨訪，是臨床試驗成功的關(guān)鍵[16]，也是英國RCT方法學(xué)研究的優(yōu)先領(lǐng)域[17]。研究對象涉及的有參與者、患者、研究團(tuán)隊、衛(wèi)生技術(shù)人員、研究者、叢集隨機(jī)試驗的站點、照顧者等，大部分研究所需花費(fèi)較低，嵌入式研究采用的方法以RCT最多。見表1。

SWAR收錄的研究所涉及的領(lǐng)域共9個，其中以培訓(xùn)和數(shù)據(jù)采集相關(guān)的方法學(xué)研究為主，研究對象主要是系統(tǒng)評價者，嵌入式研究采用的方法主要是RCT，大部分研究花費(fèi)較低或中等。見表2。

1.3 SWAT研究的優(yōu)缺點 將方法學(xué)研究嵌入到正在進(jìn)行的RCT中，具有一定的優(yōu)勢。一方面能及時反饋方法學(xué)的有效性，提高研究結(jié)果的可信度;另一方面，能在很大程度上減少研究花費(fèi)，甚至無需額外經(jīng)費(fèi)投入。

雖然早在2016年，英國研究者已根據(jù)CONSORT 2010制定了將患者招募嵌入到臨床試驗中的研究報告指南[18]，并詳細(xì)說明嵌入式試驗中出現(xiàn)的關(guān)鍵問題以及處理方法，如描述主試驗的方法、描述主試驗和嵌入式試驗不同項目（例如環(huán)境和符合條件的人群）的重要性、明確招募措施嵌入主試驗的重要性等。然而，仍有一些因素會阻礙研究者開展相關(guān)研究。其中主要因素包括：研究者是否能理解并接受開展SWAT研究的必要性、能否獲得資金資助、試驗設(shè)計及實施的時間和嵌入式試驗干預(yù)措施的選擇、試驗管理相關(guān)因素（研究者的能力、研究者對試驗進(jìn)度的安排等）[19]。

2 MIROR項目介紹

2.1 MIROR起源 MIROR是2016年由MarieSk-odowska-Curie Actions資助的一項聯(lián)合博士培養(yǎng)項目，由來自歐洲6個不同國家的7個研究團(tuán)隊組成，共15個單個研究。MIROR項目致力于探索ROR的研究方法，目的是讓博士生為未來的臨床研究做準(zhǔn)備，并找到創(chuàng)新的解決方案;培養(yǎng)博士生使其能力能超出他們研究領(lǐng)域的最高水平;幫助博士生利用網(wǎng)絡(luò)上多學(xué)科專業(yè)知識和跨文化多樣性，以不同方式思考;教導(dǎo)博士生從研究轉(zhuǎn)向行動，將知識和想法轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品;幫助博士生發(fā)展技能，創(chuàng)造新的就業(yè)機(jī)會[20]。

2.2 MIROR開展的研究 MIROR項目所開展的ROR研究，作為一門新興的學(xué)科，旨在識別和減少影響醫(yī)學(xué)研究質(zhì)量的因素[20]。ROR不是整理和總結(jié)原始研究中提出的證據(jù)[21]，而是使用現(xiàn)有證據(jù)，包括（但不限于）已發(fā)表的論文或注冊的研究方案，來分析和創(chuàng)建新的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)與原始研究的研究目的無關(guān)，因此，ROR被認(rèn)為是原始研究[22]。

MIROR項目開展的研究涉及的領(lǐng)域包括衛(wèi)生領(lǐng)域研究空白、創(chuàng)新醫(yī)學(xué)測試、核心指標(biāo)集、臨床試驗招募、集體智慧應(yīng)用、因果推斷方法、偏倚風(fēng)險評估、因果效應(yīng)估計、扭曲報告、教育干預(yù)、協(xié)助編寫、診斷性測試、同行評審、報告指南遵守情況、健康研究中的評審報告質(zhì)量等相關(guān)的方法學(xué)研究。大部分研究采用混合方法研究模式，涉及的具體研究方法包括范圍綜述、系統(tǒng)評價、訪談、德爾菲調(diào)查、橫斷面調(diào)查、田野試驗等。大部分研究都是在系統(tǒng)評價/范圍綜述基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步研究。見表3。

2.3 MIROR項目的優(yōu)勢與挑戰(zhàn) 根據(jù)已有的證據(jù)探索研究中存在的方法學(xué)問題，為臨床研究提供證據(jù)，可以提高臨床研究價值，減少研究浪費(fèi)，在未來的方法學(xué)研究中，有著極大的潛力。然而，目前ROR研究較少，以research-on-research和research on research為檢索詞在Pubmed數(shù)據(jù)庫中檢索題目/摘要，僅4篇文獻(xiàn)。當(dāng)然，可能會有其他相關(guān)的方法學(xué)研究也屬于ROR。

此外，MIROR項目也面臨方法學(xué)不完善的問題。如所開展的ROR研究是否需要進(jìn)行注冊，在哪里注冊[23];應(yīng)當(dāng)如何撰寫ROR的研究方案，如何報告研究結(jié)果;如何評估研究質(zhì)量、確保研究沒有偏倚等。因此，在未來尚需更多的研究來明確這些問題。

3 SWAT和MIROR對循證中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的啟示

確切的臨床療效證據(jù)是中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的核心競爭力。然而，由于缺乏確切科學(xué)研究證據(jù)支持，幾乎所有中醫(yī)藥臨床研究系統(tǒng)評價都無法得出確切結(jié)論，中醫(yī)藥循證臨床實踐指南編寫組幾乎都面臨證據(jù)不足甚至無證可用的境地[24]。因此，適時開展SWAT和ROR研究可能有助于從研究選題、研究設(shè)計與實施等方面提高研究質(zhì)量，有助于促進(jìn)中醫(yī)臨床研究的結(jié)果轉(zhuǎn)化，促進(jìn)循證中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展。

結(jié)合中醫(yī)臨床研究方法學(xué)的現(xiàn)狀、中醫(yī)臨床研究亟待解決的問題，我們以下將探討SWAT和ROR研究在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

3.1 開展中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究空白的研究 James Lind聯(lián)盟、Cochrane優(yōu)先領(lǐng)域設(shè)置方法小組和循證研究網(wǎng)絡(luò)等倡議是國外致力于確定研究空白，探索研究不確定性的典型代表，目的是提高研究、研究優(yōu)先領(lǐng)域設(shè)置和循證決策水平。但國內(nèi)相關(guān)方法學(xué)的研究較少。雖有研究者提出基于關(guān)鍵詞共現(xiàn)發(fā)現(xiàn)學(xué)科領(lǐng)域研究空白的方法[25]，但尚未見相關(guān)方法在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域應(yīng)用。

目前，國內(nèi)已相繼開展優(yōu)先領(lǐng)域設(shè)置相關(guān)研究，但對其方法學(xué)的研究尚欠缺。近期，有研究者提出了中醫(yī)臨床研究優(yōu)先領(lǐng)域/主題設(shè)置的思路與方法[26]，并以心肌梗死中醫(yī)防治研究選題為例進(jìn)行了驗證[27]，是ROR研究的良好實踐，填補(bǔ)了國內(nèi)該領(lǐng)域的研究空白。

此外，國內(nèi)醫(yī)學(xué)研究者很少開展SWAT研究。如前所述，英國所開展的SWAT研究是基于其臨床研究的優(yōu)先領(lǐng)域所設(shè)置的。但中醫(yī)臨床研究亟待解決的問題尚不確定，加上國外提出的SWAT干預(yù)措施在我國的社會文化背景下可能意義不大，如SWAT數(shù)據(jù)庫中第3項研究，觀察患者招募的邀請函由男性簽名和女性簽名對招募結(jié)果的影響[28];第49項研究，對照不同語氣的短信提醒對招募結(jié)果的影響[29]。因此，在我國可以首先開展中醫(yī)臨床研究優(yōu)先領(lǐng)域設(shè)置，由此而確定中醫(yī)領(lǐng)域應(yīng)當(dāng)開展哪些有意義的SWAT研究。70AECA57-D89E-499F-A1AF-B4C3D3F06C84

3.2 探索中醫(yī)藥重大科學(xué)問題和工程技術(shù)難題的解決方法 2018年12月，中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會通過全國學(xué)會、學(xué)會聯(lián)合體，部分中央企業(yè)和非公企業(yè)科協(xié)，面向廣大科技工作者征集“2019重大前沿科學(xué)問題與工程技術(shù)難題”，中華中醫(yī)藥學(xué)會征集了相關(guān)問題并分類、凝練，經(jīng)專家論證后遴選出中醫(yī)藥領(lǐng)域3項重大科學(xué)問題和3項工程技術(shù)難題，并于2019年6月發(fā)布[24]。

其中，中醫(yī)臨床研究方法學(xué)，特別是中醫(yī)臨床療效評價創(chuàng)新方法與技術(shù)是中醫(yī)藥當(dāng)前的工程技術(shù)難題，是影響中醫(yī)藥核心競爭力的關(guān)鍵。其中有一些亟待解決的關(guān)鍵問題，如：中醫(yī)證候最小化核心癥狀的篩選、中醫(yī)藥個體化動態(tài)診療與現(xiàn)代臨床流行病學(xué)中序貫試驗等相結(jié)合的適用性評價、中醫(yī)所關(guān)注的結(jié)局與國際公認(rèn)結(jié)局的差異和對其可能的補(bǔ)充、中藥安慰劑的制作、針刺手法的客觀化呈現(xiàn)和評價、安慰針刺的制作和理論論證、中醫(yī)藥診療過程中的人文關(guān)懷作用，以及中醫(yī)藥臨床試驗質(zhì)量評價技術(shù)（如中醫(yī)診斷、辨證質(zhì)控和評價、中醫(yī)藥干預(yù)措施質(zhì)控和合理性評價、試驗數(shù)據(jù)質(zhì)控和合理性評價、中醫(yī)四診信息采集質(zhì)控）等。

如何解決這些問題，目前并沒有標(biāo)準(zhǔn)的、公認(rèn)的方法，但已有研究者嘗試通過SWAT和ROR研究來尋找證據(jù)。如專家提出，中醫(yī)所關(guān)注的結(jié)局與國際公認(rèn)結(jié)局的差異和對其可能的補(bǔ)充是當(dāng)前需要解決的關(guān)鍵問題之一，對此，國內(nèi)研究者已開展了相關(guān)的SWAT和ROR研究，如研究者提出中醫(yī)臨床研究核心指標(biāo)集的構(gòu)建方法，包括中醫(yī)核心證候指標(biāo)集[9]，并以非瓣膜性房顫為例，驗證了該方法的可行性[30-31]。在該項研究中，研究者針對核心指標(biāo)集研究方法中存在的不確定因素嵌入了方法學(xué)研究，如采用不同方法評估德爾菲調(diào)查中可能影響核心指標(biāo)集研究結(jié)果的因素，豐富了核心指標(biāo)集研究的方法學(xué)。

4 總結(jié)

在當(dāng)前中醫(yī)臨床研究水平低下、中醫(yī)質(zhì)量不高的情況下，通過證據(jù)而非經(jīng)驗來發(fā)現(xiàn)問題并找到解決問題的方法，不僅能豐富和完善中醫(yī)臨床研究方法學(xué)，也有助于提高臨床研究質(zhì)量和水平、減少研究浪費(fèi)。將SWAT和ROR 2種研究模式引入到中醫(yī)臨床研究中，可能會為中醫(yī)臨床研究的設(shè)計與實施提供證據(jù)，促進(jìn)循證中醫(yī)藥學(xué)的實踐與發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1]Ioannidis J P，Greenland S，Hlatky M A，et al.Increasing value and reducing waste in research design，conduct，and analysis[J].Lancet，2014，383（9912）：166-175.

[2]Bhopal R S.Increasing value and reducing waste in biomedical research[J].Lancet，2016，388（10044）：562.

[3]Haidich A B，Ioannidis J P.Patterns of patient enrollment in randomized controlled trials[J].J Clin Epidemiol，2001，54（9）：877-883.

[4]Foy R，Parry J，Duggan A，et al.How evidence based are recruitment strategies to randomized controlled trials in primary care？ Experience from seven studies[J].Fam Pract，2003，20（1）：83-92.

[5]Mcdonald A M，Knight R C，Campbell M K，et al.What influences recruitment to randomised controlled trials？ A review of trials funded by two UK funding agencies[J].Trials，2006，7：9.

[6]Macleod M R，Michie S，Roberts I，et al.Biomedical research：increasing value，reducing waste[J].Lancet，2014，383（9912）：101-104.

[7]Berge E，Al-Shahi S R，van der Worp H B，et al.Increasing value and reducing waste in stroke research[J].Lancet Neurol，2017，16（5）：399-408.

[8]Charlton V，Rid A.Innovation as a value in healthcare priority-setting：the UK experience[J].Soc Justice Res，2019，32（2）：208-238.

[9]Zhang L，Zhang J，Chen J，et al.Clinical research of traditional chinese medicine needs to develop its own system of core outcome sets[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013：202703.

[10]Treweek S，Bevan S，Bower P，et al.Trial Forge Guidance 1：what is a Study Within A Trial（SWAT）？[J].Trials，2018，19（1）：139.

[11]Treweek S，Altman D G，Bower P，et al.Making randomised trials more efficient：report of the first meeting to discuss the Trial Forge platform[J].Trials，2015，16：261.70AECA57-D89E-499F-A1AF-B4C3D3F06C84

[12]Rick J，Graffy J，Knapp P，et al.Systematic techniques for assisting recruitment to trials（START）：study protocol for embedded，randomized controlled trials[J].Trials，2014，15：407.

[13]Education section-Studies Within A Trial（SWAT）[J].J Evid Based Med，2012，5（1）：44-45.

[14]The Northern Ireland Hub for Trials Methodology Research.SWAT/SWAR Information.[2019-9-20].https：//www.qub.ac.uk/sites/TheNorthernIrelandNetworkforTrialsMethodologyResearch/SWATSWARInformation/.

[15]Smith V，Clarke M，Devane D，et al.SWAT 1：what effects do site visits by the principal investigator have on recruitment in a multicentre randomized trial？[J].J Evid Based Med，2013，6（3）：136-137.

[16]Berge E，Stapf C，Al-Shahi S R，et al.Methods to improve patient recruitment and retention in stroke trials[J].Int J Stroke，2016，11（6）：663-676.

[17]Maxwell A E，Dennis M，Rudd A，et al.Promoting Recruitment using Information Management Efficiently（PRIME）：study protocol for a stepped-wedge cluster randomised controlled trial within the REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial（RESTART）[J].Trials，2017，18（1）：22.

[18]Madurasinghe V W.Guidelines for reporting embedded recruitment trials[J].Trials，2016，17：27.

[19]Rick J，Clarke M，Montgomery A A，et al.Doing trials within trials：a qualitative study of stakeholder views on barriers and facilitators to the routine adoption of methodology research in clinical trials[J].Trials，2018，19（1）：481.

[20]The MIROR.Methods in Research on Research（MiRoR）[R/OL].[2019-9-20].http：//miror-ejd.eu/.

[21]Puljak L.Methodological studies evaluating evidence are not systematic reviews[J].J Clin Epidemiol，2019，110：98-99.

[22]Puljak L.Research-on-research studies or methodological studies are primary research[J].J Clin Epidemiol，2019，112：95.

[23]Puljak L，Pieper D.Registration of methodological studies，that is，“research-on-research” studies-should it be mandatory？[J].J Clin Epidemiol，2019，115：35-36.

[24]鄭文科，鄢丹，張曉朦，等.中醫(yī)藥重大科學(xué)問題和工程技術(shù)難題[J].中醫(yī)雜志，2019，60（12）：991-1000.

[25]肖香龍，李信，高寒，等.基于關(guān)鍵詞共現(xiàn)的學(xué)科領(lǐng)域研究空白（Research Gaps）發(fā)現(xiàn)[J].情報工程，2018，4（6）：37-50.

[26]張曉雨，邱瑞瑾，李承羽，等.中醫(yī)臨床研究優(yōu)先領(lǐng)域/主題設(shè)置思路與方法[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2019，19（3）：373-376.

[27]張曉雨.中醫(yī)臨床研究優(yōu)先領(lǐng)域設(shè)置方法構(gòu)建[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[28]Maguire L，Clarke M.SWAT 3：Gender of the person signing an invitation letter for a prospective study[R/OL].（2014-1-21）[2019-9-20].https：//www.qub.ac.uk/sites/TheNorthernIrelandNetworkforTrials-MethodologyResearch/FileStore/Filetoupload，511491，en.pdf.

[29]Price A，Schroter S，Clarke M.SWAT 49：Effects of the use of different tone in reminder emails to nonrespondents for an online survey[R/OL].（2016-12-1）[2019-9-20].https：//www.qub.ac.uk/sites/TheNorthernIrelandNetworkforTrialsMethodologyResearch/FileStore/Filetoupload，758471，en.pdf.

[30]Qiu R，Li M，Zhang X，et al.Development of a core outcome set（COS）and selecting outcome measurement instruments（OMIs）for non-valvular atrial fibrillation in traditional Chinese medicine clinical trials：study protocol[J].Trials，2018，19（1）：541.

[31]邱瑞瑾.中醫(yī)臨床研究核心指標(biāo)集的方法構(gòu)建[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

（2019-09-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）70AECA57-D89E-499F-A1AF-B4C3D3F06C84