車(chē)亞 郭峰 任英紅 馬紅兵

通訊作者：車(chē)亞，1982年5月，男，漢，陜西商洛人，主治醫(yī)師。研究方向：腫瘤放射治療。

摘要：目的：探討調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合XELOX（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑）方案新輔助化療對(duì)局部晚期直腸癌治療效果及預(yù)后生存的影響。方法：從本院2013年3月～2015年3月收治的直腸癌患者中選取72例作為本次研究對(duì)象，依據(jù)患者治療方案的不同隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組36例。對(duì)照組應(yīng)用XELOX方案行新輔助化療，研究組應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合XELOX方案行新輔助化療。對(duì)比2組臨床治療效果、生存率、生存質(zhì)量及不良反應(yīng)。結(jié)果：研究組臨床治療總有效率為86.11%，明顯高于對(duì)照組63.89% （ P < 0.05 ），研究組疾病控制率為91.67%明顯高于對(duì)照組72.22% （ P < 0.05 ）;研究組1年后生存率為91.67%與對(duì)照組生存率86.11%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P > 0.05 ），研究組2年、3年后生存率分別為77.78%、58.33%，明顯高于對(duì)照組2年、3年后生存率（55.56%、30.56%， P < 0.05 ）;治療后1個(gè)月、3個(gè)月研究組生存質(zhì)量評(píng)分（ 76.42±6.73 ）、（ 68.46±6.45 ）明顯高于對(duì)照組生存質(zhì)量評(píng)分[（ 70.55±7.24 ）、（ 61.87±9.11 ） （ P < 0.05 ）];2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P > 0.05 ）。結(jié)論：調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合XELOX方案新輔助化療治療局部晚期直腸癌，能夠明顯提高臨床治療總有效率與疾病控制率，延長(zhǎng)患者生存期，改善其生存質(zhì)量，同時(shí)亦不增加不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：調(diào)強(qiáng)放療;卡培他濱;奧沙利鉑;晚期直腸癌;治療效果;預(yù)后

Abstract： Objective： To investigate the influences of intensity modulated radiotherapy combined with XELOX （Capecitabine combined with Oxaliplatin） regimen for neoadjuvant chemotherapy on therapeutic effects and prognosis in the treatment of locally advanced rectal cancer. Methods： 72 patients with rectal cancer were selected from March 2013 to March 2015 in our hospital， according to the different treatment regimens， they were randomly divided into study group and control group， with 36 cases in each group. The control group received neoadjuvant chemotherapy with XELOX regimen， and the study group received intensity modulated radiotherapy combined with XELOX regimen. The clinical efficacy， survival rate， quality of life and adverse reactions were compared between the two groups. Results： The total effective rate of the study group was 86.11%， which was significantly higher than 63.89% of the control group （ P < 0.05 ）， the disease control rate of in the study group was 91.67%， which was significantly higher than 72.22% in the control group （ P < 0.05 ）; the 1-year survival rate of the study group （ 91.67% ） was not significantly different from that of the control group （ 86.11% ） （ P > 0.05 ）， the 2-year and 3-year survival rates in the study group were 77.78% and 58.33% respectively， which were significantly higher than those in the control group （ 55.56% and 30.56%， P < 0.05 ）; one month and three months after treatment， the quality of life scores （ 76.42±6.73 ）， （ 68.46±6.45 ） in the study group were significantly higher than those in the control group [（ 70.55±7.24 ）， （ 61.87±9.11 ）， （ P < 0.05 ）]; there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （ P > 0.05 ）. Conclusion： Intensity modulated radiotherapy combined with XELOX regimen for neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced rectal cancer can significantly improve the total effective rate of clinical treatment and disease control rate， prolong the survival time of patients， improve their quality of life， at the same time， it does not increase adverse reactions.

Keywords： Intensity modulated radiotherapy; capecitabine; oxaliplatin; advanced rectal cancer; therapeutic effect; prognosis

一、前言

大腸癌好發(fā)于直腸、結(jié)腸等部位，因其解剖部位特殊、解剖關(guān)系復(fù)雜，且目前沒(méi)有特異的直腸癌早期診斷手段，故大多患者在疾病發(fā)展至中晚期時(shí)才確診[1]。XELOX方案包括奧沙利鉑與卡培他濱兩種藥物，其中卡培他濱屬于氟尿嘧啶類(lèi)藥物，是一種口服藥物，效果確切，服用方便且耐受性好。奧沙利鉑屬于鉑類(lèi)藥物，穩(wěn)定性好且抗瘤活性較強(qiáng)[2]。調(diào)強(qiáng)放療是通過(guò)不斷調(diào)整輻射野，使其與病灶外形保持一致的情況下，按要求調(diào)節(jié)輻射野內(nèi)劑量分布與強(qiáng)度，以增加病灶照射劑量，增強(qiáng)治療效果，同時(shí)能夠避免甚至最小化對(duì)正常組織、器官的照射劑量，減少并發(fā)癥[3]。本院將調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合XELOX方案行新輔助化療應(yīng)用于晚期直腸癌的治療中，取得較為滿(mǎn)意的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

二、資料與方法

（一）臨床資料

研究對(duì)象為2013年3月～2015年3月本院接收的72例直腸癌患者，依據(jù)治療方案的不同隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，其中研究組36例，男21例，女15例;年齡40～65歲，平均年齡 （ 53.36±7.43 ）歲;病理類(lèi)型：高分化腺癌10例，中分化腺癌11例，低分化腺癌9例，粘液腺癌6例;復(fù)發(fā)部位：吻合口6例，盆腔17例，會(huì)陰部3例。對(duì)照組36例，男23例，女13例;年齡41～64歲，平均年齡（ 53.41±7.46 ）歲;病理類(lèi)型：高分化腺癌8例，中分化腺癌12例，低分化腺癌11例，粘液腺癌5例;復(fù)發(fā)部位：吻合口8例，盆腔21例，會(huì)陰部7例。對(duì)比2組臨床資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P > 0.05 ），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)盆腔磁共振成像（MRI）或腔內(nèi)超聲檢查，臨床分期判別為T(mén)3～T4和N+，同時(shí)觀(guān)察到病灶區(qū)域距離肛門(mén)不足12cm;（2）經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)檢查確診;（3）患者及家屬知情，且已自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心臟病史者;（2）存在放療、化療禁忌癥者;（3）患者存在未經(jīng)治療的高血壓病史;（4）依從性差，不配合治療者。

（二）治療方法

對(duì)照組給予XELOX方案化療，取奧沙利鉑（生產(chǎn)廠(chǎng)家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：50mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337）130mg·m-2，將其與500mL濃度5%的葡萄糖溶液混合，行靜脈滴注，3周用藥1次;卡培他濱（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024）1250mg·m-2，分兩次于餐后30min口服，持續(xù)服藥2周，停藥1周，為1個(gè)療程。每2個(gè)療程進(jìn)行1次化療效果評(píng)估，待病灶縮小且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則可行直腸癌根治術(shù)。否則，按照原化療方案或可調(diào)整化療方案繼續(xù)化療。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予調(diào)強(qiáng)放療，應(yīng)用PRIMUS-E型醫(yī)用直線(xiàn)加速器（德國(guó)西門(mén)子）6MV-X線(xiàn)，根據(jù)患者實(shí)際情況選取4～7個(gè)照射野，行調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)。首先利用電子計(jì)算機(jī)X射線(xiàn)斷層掃描技術(shù)（CT）對(duì)病灶及其運(yùn)動(dòng)范圍、周?chē)Ｆ鞴俚冗M(jìn)行精確定位，參照MRI圖像，然后在CT定位圖像上勾畫(huà)病灶、周?chē)鞴俚?。采用劑量體積直方圖以及等劑量曲線(xiàn)，進(jìn)行進(jìn)一步綜合評(píng)價(jià)，明確治療方案，既能夠提高病灶局部照射劑量，同時(shí)還能夠控制周?chē)Ｆ鞴僬丈鋭┝浚蛊湓谀褪芊秶畠?nèi)，行盆腔調(diào)強(qiáng)適形放療，放療劑量45Gy～50Gy/25f～28f，放療6周后，根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行手術(shù)。

2組術(shù)后均按照之前的化療方案實(shí)施2個(gè)療程。

輔助治療：① 白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)< 4.0×109/L時(shí)，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)血象。② 如果患者出現(xiàn)惡心、腹瀉等癥狀，視患者實(shí)際情況給予思密達(dá)等藥物，必要情況下給予輸液，保持水電解質(zhì)平衡。

（三）臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考mRECIST[4]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，完全緩解（complete response，CR）：復(fù)查CT結(jié)果顯示病灶區(qū)域完全吸收、幾乎全部消失，臨床癥狀完全緩解，同時(shí)在結(jié)束治療后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查結(jié)果顯示并未出現(xiàn)新的病變區(qū)域;部分緩解（partial response，PR）：復(fù)查CT結(jié)果顯示病灶區(qū)域大部分已吸收、消失，臨床癥狀明顯緩解，病灶范圍縮小≥75%，同時(shí)在結(jié)束治療后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查結(jié)果顯示并未出現(xiàn)新的病變區(qū)域;穩(wěn)定（stable disease，SD）：復(fù)查CT結(jié)果顯示病灶區(qū)域基本吸收、基本消失，臨床癥狀得到緩解，病灶范圍縮小≥50%，同時(shí)在結(jié)束治療后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查結(jié)果顯示并未出現(xiàn)新的病變區(qū)域;進(jìn)展（progressive disease，PD）：復(fù)查CT結(jié)果顯示病灶區(qū)域并未吸收，病灶范圍并未縮小或縮小< 50%，臨床癥狀也沒(méi)有得到緩解，同時(shí)在結(jié)束治療后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查結(jié)果顯示病灶擴(kuò)大或伴有轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)新的病變區(qū)域?？傆行? （CR+PR）之和，疾病控制率=CR+PR+SD。

（四）觀(guān)察指標(biāo)

（1）生存率比較：采用電話(huà)、門(mén)診等方式進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2018年3月，2組隨訪(fǎng)率均為100%，計(jì)算2組治療后1年、2年、3年的生存率。（2）比較生存質(zhì)量：采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表（ the MOS item short from health survey，SF-36 ）評(píng)價(jià)生存質(zhì)量，總評(píng)分越高，代表患者生存質(zhì)量越高。（3）不良反應(yīng)：觀(guān)察、記錄2組是否出現(xiàn)骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、惡心嘔吐、腹瀉、放射性直腸炎等不良反應(yīng)。

（五）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件分析本研究涉及數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（ ）表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗(yàn);采用“百分比”表示計(jì)數(shù)資料，組間比較用卡方檢驗(yàn)，P < 0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、結(jié)果

（一）比較臨床治療效果

研究組臨床治療總有效率為86.11%，明顯高于對(duì)照組63.89% （ P < 0.05 ）;研究組疾病控制率為91.67%，明顯優(yōu)于對(duì)照組72.22% （ P < 0.05 ），詳見(jiàn)表1。

（二）比較生存率

研究組1年后生存率為91.67%，對(duì)照組1年后生存率為86.11%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P > 0.05 ）;研究組2年、3年后生存率分別為77.78%、58.33%，對(duì)照組2年、3年后生存率分別為55.56%、30.56%，研究組2年、3年后生存率明顯高于對(duì)照組（ P < 0.05 ），詳見(jiàn)表2。

（三）比較生存質(zhì)量評(píng)分

兩組治療前生存質(zhì)量評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后1個(gè)月、3個(gè)月研究組生存質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P < 0.05），詳見(jiàn)表3。

（四）比較不良反應(yīng)

2組骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表4。

四、討論

直腸癌是較為多見(jiàn)的惡性腫瘤，此疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，同時(shí)直腸解剖特征較為特殊，嚴(yán)重危害人類(lèi)身體健康，威脅人類(lèi)生命安全，給家庭和社會(huì)均帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。綜合考慮晚期直腸癌患者其身體狀況及直腸癌轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散等情況，多不適宜進(jìn)行手術(shù)治療，目前臨床多認(rèn)為采用化療等保守治療是較為合理的治療手段[6]。

新輔助化療目的在于不斷促使病灶縮小，同時(shí)阻止病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，為患者提供重獲手術(shù)的機(jī)會(huì)，最終延長(zhǎng)生存期，使患者受益，明顯提高生活質(zhì)量[7]。臨床晚期直腸癌化療方案較多，其中XELOX方案是目前得到廣泛認(rèn)可的、最易被接受的[8-9]。此方案包括奧沙利鉑與卡培他濱兩種藥物，發(fā)揮協(xié)同作用，奧沙利鉑廣泛應(yīng)用于直腸癌臨床治療，是目前公認(rèn)的有效藥物，能夠快速、強(qiáng)效抑制DNA（脫氧核糖核酸）合成，上調(diào)病灶部位胸苷磷酸化酶表達(dá)，增強(qiáng)其活性，臨床多將此藥物聯(lián)合其他不同藥物組成不同的化療方案，通過(guò)最大發(fā)揮各藥物療效，以增強(qiáng)化療效果，使病灶得以有效控制，明顯延長(zhǎng)患者生存期[10]。卡培他濱為氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥物，口服用藥安全可靠，易被機(jī)體吸收，且具有較高的生物利用度，靶向性好，能夠促使病灶內(nèi)藥物濃度明顯提高，針對(duì)性殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對(duì)周?chē)＝M織、細(xì)胞的危害輕。調(diào)強(qiáng)放療通過(guò)調(diào)整照射形狀接近病灶形狀，使其能夠集中較高劑量照射病灶區(qū)域，促使病灶得到有效控制，同時(shí)能夠有效控制照射劑量在周?chē)＝M織耐受的情況下，進(jìn)而最小化甚至避免對(duì)周?chē)＝M織照射[11]。

本研究結(jié)果顯示，研究組臨床治療總有效率為86.11%與對(duì)照組的63.89%比較差異顯著，研究組疾病控制率為91.67%與對(duì)照組的72.22%比較差異顯著，說(shuō)明調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合XELOX方案新輔助化療能夠顯著增加局部晚期直腸癌的療效，明顯提高對(duì)病灶的殺傷作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶的有效控制[12-15]。通過(guò)對(duì)兩組患者生存情況分析顯示，兩組1年后生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而研究組2年、3年后生存率明顯高于對(duì)照組，同時(shí)治療后1個(gè)月、3個(gè)月研究組生存質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組生存質(zhì)量評(píng)分，此結(jié)果說(shuō)明聯(lián)合治療預(yù)后較好，能夠明顯延長(zhǎng)患者生存期，有利于提高患者生存質(zhì)量，推測(cè)可能與聯(lián)合治療能夠明顯控制病灶有關(guān)。而聯(lián)合治療2組骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異不顯著，說(shuō)明聯(lián)合治療并沒(méi)有增加不良反應(yīng)發(fā)生情況，可能是由于調(diào)強(qiáng)放療能夠高效集中照射劑量于病灶部位，同時(shí)能夠根據(jù)周?chē)＝M織、器官耐受情況進(jìn)行調(diào)整，避免對(duì)其造成損害[16-18]。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合XELOX方案新輔助化療可明顯提高局部晚期直腸癌治療效果，有效控制病灶，延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生存質(zhì)量，同時(shí)亦沒(méi)有顯著增加嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

[1] 任驊，金晶.直腸癌術(shù)前放化療的臨床研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志， 2015，21（12）：945-950.

[2] 孔剛，劉虹，龔志軍，等.貝伐單抗聯(lián)合XELOX方案誘導(dǎo)化療對(duì)局部晚期直腸癌有效性及安全性的臨床觀(guān)察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志， 2015，25（3）：86-90.

[3] 莫?jiǎng)P嵐，陳斯?jié)?，鐘毓平，?調(diào)強(qiáng)適形放療同步化療聯(lián)合內(nèi)生場(chǎng)熱療治療復(fù)發(fā)和局部晚期直腸癌的近期療效[J].廣東醫(yī)學(xué)， 2015，36（16）：2467-2470.

[4] Lencioni R， Llovet J M. Modified RECIST （mRECIST） assessment for hepatocellular carcinoma[J]. Semin Liver Dis， 2010，30（1）：52-60.

[5] 龍成，李國(guó)權(quán)，姜永梅，等.局部晚期直腸癌的放化療[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志， 2015，42（7）：545-547.

[6] Ducreux M， Bennouna J， Hebbar M， et al. Capecitabine plus oxaliplatin （XELOX） versus 5‐fluorouracil/leucovorin plus oxaliplatin （FOLFOX‐6） as first‐line treatment for metastatic colorectal cancer[J]. Int J Cancer， 2015，128（3）：682-690.

[7] 王慧，楊記康，高琳琳，等.FOLFOX-7和XELOX方案一線(xiàn)對(duì)老年晚期結(jié)直腸癌的療效比較[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊， 2016，43（20）：96-97.

[8] 楊蘭，鄧穎，胡洪林，等.XELOX方案與FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌療效比較[J].武警醫(yī)學(xué)， 2014，25（3）：221-223.

[9] Soda H， Maeda H， Hasegawa J， et al. Multicenter Phase II study of FOLFOX or biweekly XELOX and Erbitux （cetuximab） as first-line therapy in patients with wild-type KRAS/BRAF metastatic colorectal cancer： The FLEET study[J]. Bmc Cancer， 2015，15（1）：695.

[10] 馬妮娜，王婧，李卉惠，等.XELOX與FOLFOX6方案一線(xiàn)治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效及不良反應(yīng)比較[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2014，13（13）：1052-1055.

[11] Kataoka M， Kanda M， Ishigure K， et al. The COMET Open-label Phase II Study of Neoadjuvant FOLFOX or XELOX Treatment Combined with Molecular Targeting Monoclonal Antibodies in Patients with Resectable Liver Metastasis of Colorectal Cancer[J]. Ann Surg Oncol， 2016，4（2）：1-8.

[12] 丁叔波，胡望遠(yuǎn)，黎萍，等.局部晚期直腸癌新輔助調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱化療67例療效觀(guān)察[J].腫瘤學(xué)雜志， 2015，21（5）：411-414.

[13] 朱眉，張彥華，高偉艷，等.奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀(guān)察[J].腫瘤研究與臨床， 2014，26（12）：820-822.

[14] 許倫.奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案與XELOX方案在晚期結(jié)直腸癌治療中的療效及毒副作用對(duì)比[J].實(shí)用癌癥雜志， 2016，31（01）：99-102.

[15] 楊翠顏，雷建，黃炯強(qiáng)，等.鞏固化療對(duì)局部晚期直腸癌新輔助放化療的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2015，31（14）：2348-2350.

[16] 肖林，黃蓉，游凱云，等.容積調(diào)強(qiáng)弧形放療聯(lián)合Xelox化療方案應(yīng)用于局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療的可行性研究[J].中華胃腸外科雜志， 2014，17（3）：219-224.

[17] 高凌峰，王艷秋，韓媛媛.放療聯(lián)合XELOX方案化療治療局部晚期直腸癌[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床， 2015，28（04）：348-349.

[18] 劉洪波，王小艷，徐曉南，等.調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步替吉奧化療對(duì)局部晚期直腸癌術(shù)前放療的療效觀(guān)察[J].山西醫(yī)藥雜志， 2017，46（19）：2355-2357.