羅善建

摘要：帕金森?。≒D）是除了阿爾茨海默?。ˋD）以外的第二常見的神經退行性疾病，患病率高，治療困難，已嚴重危害人類健康。顯著影響PD發(fā)病的因素包括性別、種族、年齡、環(huán)境因素和遺傳因素。PD的發(fā)病與遺傳基因的多態(tài)性密切相關，其中在中國人群中LRRK2基因多態(tài)性最為常見，LRRK2基因R1628P（c.G4883C）、G2385R（c.7153）分別會增加2倍及3.9倍的PD患病風險。另外，GBA基因突變是PD患病最大的風險因素，GBA的突變會增加7-10倍的PD風險。

關鍵字：帕金森病;環(huán)境因素;遺傳因素;LRRK2基因;GBA基因

【中圖分類號】R91【文獻標識碼】A【文章編號】2107-2306（2019）05-160-02

RiskfactorsandgeneticsofParkinson'sdisease

ShanjianLuo

XiamenRenruiBiomedicalTechnologyCo.，Ltd.361026

Abstract：Parkinson'sdisease（PD）isthesecondcommonneurodegenerativediseasebesidesAlzheimer'sdisease（AD）.Gender，race，age，environmentalfactorsandgeneticfactorswerethesignificantfactorsaffectingtheincidenceofPD.TheincidenceofPDiscloselyrelatedtogeneticpolymorphisms.InChinesepopulation，LRRK2geneR1628P（c.G4883C）variantandG2385R（c.7153）variantincreasetheriskofPDbytwoand3.9times，respectively.Inaddition，GBAgenemutationisthebiggestriskfactorforPD，andincreasestheriskofPDby7-10times.

Keywords：Parkinson'sdisease;Riskfactors;LRRK2gene;GBAgene

1.帕金森病簡介

帕金森?。≒D）是除了阿爾茨海默病（AD）以外的第二常見的神經退行性疾病，其臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙，同時患者伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀。PD的神經病理改變主要是以黑質致密部多巴胺能神經元選擇性變性、缺失，神經膠質增生，神經元α-突觸蛋白（α-Syn）沉積和出現(xiàn)路易小體（LB）為特征。

在我國65歲以上人群中的PD患病率為1.17%，與歐美發(fā)達國家相似，這一比例在75歲以上的人群中上升到3%，因此帕金森病已成為我國現(xiàn)代社會嚴重危害人類健康的重大疾病之一。

2.PD的風險因素

PD是除了AD以外最常見的神經退行性疾病。性別是PD的一個風險因素，男性和女性的比率大約為3：2。種族也是一個風險因素，在美國，西班牙裔人種的發(fā)病率最高，其次是非西班牙裔白人、亞洲人和黑人。年齡是PD的最大的風險因素，研究發(fā)現(xiàn)PD的發(fā)病率和患病率隨著年齡而增長。隨著人口老齡化和預期壽命的增長，預計到2030年PD的患者將增加超過50%。

除了性別、種族、年齡外，PD的其它風險因素包括有環(huán)境因素，對30個不同的潛在環(huán)境風險因素進行的Meta分析，發(fā)現(xiàn)了11個顯著影響PD發(fā)病的風險因素，依次是農藥暴露、顱腦損傷、農村生活、β受體阻斷劑使用、農業(yè)職業(yè)和井水飲用。同時也發(fā)現(xiàn)了降低PD風險的環(huán)境因素，如吸煙、咖啡、非甾體類抗炎藥物的使用、鈣通道阻滯劑使用和酒精。

遺傳學家建議在有家族史或震顫史的PD患者中尋找與患病風險有關的因素。研究發(fā)現(xiàn)了許多單基因與PD患病有關，編碼α-突觸核蛋白的SNCA基因是第一個發(fā)現(xiàn)的與遺傳性PD相關的基因。LRRK2和Parkin基因突變在顯性、隱性遺傳的PD中是最常見的，而編碼β-葡糖腦苷脂酶的GBA基因突變是PD的最大的風險因素。

PD的風險是多方面的，是在各種因素復雜的相互作用下產生的，例如，暴露于農藥百草枯和歷史的頭部損傷的協(xié)同作用，增加患帕金森病的風險。進一步的研究已經確定環(huán)境因素與遺傳因素共同作用，如，咖啡降低PD的風險是與CYP1A2或者GRIN2A基因SNP有關。此外，SNCA基因啟動子區(qū)的Rep1的多態(tài)性與PD患者腦損傷有關。對這些風險因素及其相互作用的研究有利于對致病機制的闡明，生物標志物的鑒定和個體化治療。

3.PD的遺傳學研究

3.1與PD有關的風險基因

隨著基因組學和遺傳信息學的發(fā)展，越來越多的基因被發(fā)現(xiàn)與PD有關。第一個被發(fā)現(xiàn)的基因是SNCA，它是與常染色體顯性遺傳的PD相關。SNCA的突變包括錯義突變、基因位點的增多，這些變化導致α-突觸核蛋白的聚集。雖然SNCA突變相關的PD比較少，但是從SNCA基因突變引起PD的病例中發(fā)現(xiàn)了路易體和突起的主要成分-α-突觸核蛋白。此外，這一發(fā)現(xiàn)使得越來越多的與PD相關的基因被發(fā)現(xiàn)。其中SNCA，LRRK2，VPS35，EIF4G1，DNAJC13和CHCHD2與常染色體顯性遺傳PD發(fā)病相關;而parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6和FBXO7與常染色體隱性遺傳PD發(fā)病相關。LRRK2是編碼富含亮氨酸重復激酶2，與細胞的多個過程有關，包括軸突生長和突觸形態(tài)、膜運輸、細胞自噬和蛋白質的合成等。研究發(fā)現(xiàn)在LRRK2基因中至少有8個致病的突變與PD有關，主要集中在蛋白的催化結構域中。與PD有關的其它基因還有C9orf72、POLG1、SCA2、SCA3、SYNJ1、RAB39B等。

3.2LRRK2基因與PD

在導致常染色體顯性遺傳PD的基因中，LRRK2突變致使患者產生PD的情況最為常見，可導致大約7%家系遺傳PD和一部分散發(fā)的PD。與其他突變導致早發(fā)或非典型性病理特征PD的基因不同，LRRK2突變導致遲發(fā)和原發(fā)性PD。

LRRK2基因又稱PARK8基因，位于染色體12q12，全長144kb，含有51個外顯子;該基因編碼LRRK2蛋白（又稱dardarin蛋白或富亮氨酸重復激酶2）。LRRK2蛋白是由2527個氨基酸組成，屬于ROCO蛋白家族，雖然LRRK2蛋白的精確生物學功能還正在研究中，但有研究表明，LRRK2蛋白至少參與部分細胞功能，例如神經突觸的生長、維持細胞骨架的穩(wěn)定、囊泡的運輸、自噬蛋白的降解以及自身免疫系統(tǒng)。此外，在大鼠神經元方面的實驗中也顯示LRRK2在神經突觸形態(tài)調節(jié)中存在一定的作用。

LRRK2基因結構復雜，功能多，突變率高，而且不同的突變位點位于不同結構域，突變類型和頻率具有明顯的區(qū)域和種族差異性。在新加坡和中國臺灣地區(qū)研究中發(fā)現(xiàn)G2385R與中國PD密切相關。Mata等對臺灣地區(qū)的一個家族性PD家系研究中首先發(fā)現(xiàn)了G2385R（7153G>A）突變，位于WD40區(qū)域，隨后在中國大陸（10%）、新加坡（7.27%）、日本（11.6%）、韓國（8.9%）也發(fā)現(xiàn)G2385R突變與亞洲人的PD密切相關。R1628P突變是近些年發(fā)現(xiàn)的一個突變位點，與G2385R類似，位于COR區(qū)域，其攜帶者以雜合狀態(tài)為主，是散發(fā)性PD的一個危險因素。與G2385R不同的是，在亞洲其他種族中未發(fā)現(xiàn)該位點突變，因此被認為是中國漢族人群PD特異性的。進一步研究表明，R1628P可以增加LRRK2激酶的活動及髓鞘蛋白的磷酸化，導致亞洲人晚發(fā)PD發(fā)生。

1.1GBA基因與PD

PD病人中有5%-10%存在GBA基因突變，但不同人群（種族）PD病人GBA基因突變類型和突變頻率有所差異。最初認為GBA雜合突變不會致病，但后來研究GD患者中的PD患者和雜合子攜帶者發(fā)現(xiàn)，雜合子具有發(fā)展為PD的風險。雜合子在80歲時有10-30%的可能性發(fā)展為PD，這一概率比非攜帶者高了20倍，并且5-25%的PD患者攜帶有GBA基因的突變，所以GBA突變是PD患病的最大的風險因素。

許多研究證實了GBA與PD患病的相關性。研究發(fā)現(xiàn)在猶太人群中GBA突變更為普遍，其中最為常見的是N370S和L444P突變，在15%的PD中發(fā)現(xiàn)這兩個突變，在正常人群中僅僅3%有這兩個突變。而在非猶太人群中，分別在3%PD人群和1%正常人群中發(fā)現(xiàn)這兩個突變，但是對GBA基因進行測序之后，這些突變在PD中增加到7%，而正常人群中增加到3%。研究也表明GBA的突變會增加7-10倍的PD風險。在中國人群中有報道GBAL444P突變與PD相關。GBA基因L444P突變是中國人群PD的危險因素之一。

參考文獻

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