石宇 田方圓 李海霞 秦舟 徐珽

摘 要 目的：系統(tǒng)評價利培酮對比氟哌啶醇治療老年癡呆精神行為癥狀的有效性和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，收集利培酮（試驗組）對比氟哌啶醇（對照組）治療老年癡呆精神行為癥狀的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入26項研究，共計2 219例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率 [RR=1.11，95%CI（1.05，1.18），P=0.000 3]、激越問卷評分[SMD=0.19，95%CI（0.04，0.34），P=0.01]均顯著高于對照組，簡易智力狀態(tài)檢查量表評分[SMD=-0.32，95%CI（-0.63，-0.01），P=0.04]以及錐體外系反應(yīng)[RR=0.39，95%CI（0.31，0.49），P<0.000 1]、胃腸道反應(yīng)[RR=0.51，95%CI（0.38，0.68），P<0.000 1]、嗜睡[RR=0.47，95%CI（0.25，0.88），P=0.02]、口干[RR=0.50，95%CI（0.33，0.74），P=0.000 5]、便秘[RR=0.33，95%CI（0.20，0.54），P<0.000 1]的發(fā)生率均顯著低于對照組;兩組患者阿爾茨海默病行為病理評定量表評分 [SMD=0.03，95%CI（-0.09，0.16），P=0.62]以及失眠[RR=1.26，95%CI（0.76，2.11），P=0.37]、頭痛/頭暈[RR=0.65，95%CI（0.38，1.12），P=0.12]、心動過速[RR=0.40，95%CI（0.12，1.31），P=0.13]的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：利培酮治療老年癡呆精神行為癥狀的療效和安全性均顯著優(yōu)于氟哌啶醇，而且可改善患者的激越行為和總體認(rèn)知功能。

關(guān)鍵詞 利培酮;氟哌啶醇;老年;癡呆精神行為癥狀;療效;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of risperidone versus haloperidol in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia （BPSD）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Cochrane library， PubMed， EMbase， CNKI， CBM， Wanfang and VIP database were searched for the randomized controlled trials （RCT） on risperidone （trial group） versus haloperidol （control group） in the treatment of BPSD. After literature screening， data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 26 studies were included， involving 2 219 patients. The results of Meta-analysis showed that the total response rate [RR=1.11， 95%CI（1.05， 1.18）， P=0.000 3] and CMAI score [SMD=0.19， 95%CI（0.04， 0.34）， P=0.01] in trial group were significantly higher than control group. MMSE score [SMD=-0.32， 95%CI（-0.63， -0.01）， P=0.04]， and the incidence of extrapyramidal reaction [RR=0.39， 95%CI（0.31， 0.49）， P<0.000 1]， gastrointestinal reaction [RR=0.51， 95%CI（0.38， 0.68）， P<0.000 1]， somnolence [RR=0.47， 95%CI （0.25， 0.88）， P=0.02]， thirst [RR=0.50， 95%CI（0.33， 0.74）， P=0.000 5] and constipation [RR=0.33， 95%CI（0.20， 0.54）， P<0.000 1] in trial group were significantly lower than control group. There were no statistical significance in BEHAVE-AD score [SMD=0.03， 95%CI（-0.09，0.16）， P=0.62] and the incidence of insomnia [RR=1.26， 95%CI（0.76， 2.11）， P=0.37]， headache/dizziness [RR=0.65， 95%CI（0.38， 1.12）， P=0.12] and tachycardia[RR=0.40， 95%CI（0.12， 1.31）， P=0.13] between two groups. CONCLUSIONS： The efficacy and safety of risperidone in the treatment of BPSD are signi- ficantly better than haloperidol， and risperidone can improve agitation behavior and general cognitive state of patients.

KEYWORDS? ?Risperidone; Haloperidol; Elderly; Behavio- ral and psychological symptoms; Efficacy; Safety; Meta-? analysis

癡呆是一種以認(rèn)知功能缺損為核心癥狀的獲得性智能損害綜合征，在病程的某一階段常伴有精神、行為和人格異常[1]。癡呆精神行為癥狀（BPSD）是癡呆的癥狀之一，主要包括攻擊、激動、妄想、幻覺、焦慮、精神病、抑郁、睡眠或食欲改變、冷漠等一系列的非認(rèn)知障礙[2]，可出現(xiàn)在癡呆病程中的任何階段，發(fā)生率較高，尤以在養(yǎng)老院和社區(qū)癡呆患者中最高，可達(dá)97%，不僅給患者、家屬和照料者造成較大的心理痛苦，而且還嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[3]。目前尚無針對BPSD的特效藥物，而以預(yù)防性治療和對癥性治療為主，主要為控制伴發(fā)的精神病理癥狀、改善患者認(rèn)知功能等[4-5]。

利培酮和氟哌啶醇均為治療BPSD的常用抗精神病藥[6]。有研究認(rèn)為，典型抗精神病藥氟哌啶醇治療BPSD療效確切，是臨床藥物試驗的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物[7]，但由于其可阻斷錐體外系多巴胺受體（DA），易引起椎體外系不良反應(yīng)，故其臨床應(yīng)用受到限制[6]，加之患者年齡較大，對藥物的耐受性較差，因此對此類藥物進(jìn)行安全性評價就顯得尤為重要[8]。利培酮是唯一一個在英聯(lián)邦國家批準(zhǔn)可用于短期治療老年癡呆的抗精神病藥物[9]。目前有多項研究對比了利培酮和氟哌啶醇治療老年BPSD的療效和安全性，但結(jié)論存在差異[6，8，10]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了利培酮對比氟哌啶醇治療老年BPSD的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》（CCMD-3）[11]中老年癡呆的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有精神行為癥狀的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予利培酮;對照組患者給予氟哌啶醇。兩組患者服用藥物均從小劑量開始，根據(jù)患者治療后的反應(yīng)逐步調(diào)整劑量。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率;②阿爾茨海默病行為病理評定量表（BEHAVE-AD）評分;③激越問卷（CMAI）評分;④簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分;⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——顯效：BEHAVE-AD量表減分率≥60%;有效：BEHAVE-AD量表減分率為30%～<60%;無效：BEHAVE-AD量表減分率<30%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[10]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn);②僅有摘要、未找到全文的文獻(xiàn);③數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者后仍無法獲取的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“利培酮”“氟哌啶醇”“老年癡呆”“阿爾茨海默病”“癡呆精神行為癥狀”;英文檢索詞為“Risperidone”“Haloperidol”“Senile dementia”“Alzheimer’s disease” “Behavioral and psychological symptoms of dementia”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年1月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索;同時通過其他資源（包括補充檢索綜述和納入研究的參考文獻(xiàn)等）補充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者獨立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對，如遇分歧則通過討論協(xié)商解決或請第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、所屬地、患者例數(shù)、年齡、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，具體包括：（1）是否采用隨機方法;（2）是否分配隱藏;（3）是否采用盲法;（4）是否報道退出和失訪;（5）是否選擇性報道結(jié)果;（6）其他偏倚來源。每項分為低風(fēng)險、高風(fēng)險和不清楚[12]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。各研究間異質(zhì)性采用χ 2檢驗及I 2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.1。當(dāng)P≥0.1、I 2≤50%時，表明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)522篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀文題、摘要和全文后，最終納入26篇文獻(xiàn)[6，8，10，13-35]，共計2 219例患者，其中試驗組1 111例，對照組1 108例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究[6，8，10，13-35]均為RCT，均提及隨機分組，其中6項研究[6，8，29，31-33]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[35]采用簡單隨機法，1項研究[10]采用電腦隨機法;6項研究[6，10，13，15-16，32]使用分配隱藏方法，包括1項研究[10]使用信封隱藏，5項研究[6，13，15-16，32]提及分配隱藏但具體方法不清楚;7項研究[6，10，13，15-16，28，32]使用雙盲法;所有研究結(jié)局資料均完整，均未選擇性報告結(jié)局指標(biāo)，均不清楚是否存在其他偏倚來源，結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 14項研究[10，15-21，24，28，30-31，34-35]報道了總有效率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.52，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組[RR=1.11，95%CI（1.05，1.18），P=0.000 3]。

2.3.2 BEHAVE-AD評分 12項研究[6，15-17，19-22，25，28，31-32]報道了BEHAVE-AD評分，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者BEHAVE-AD評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.03，95%CI（-0.09，0.16），P=0.62]。

2.3.3 CMAI評分 7項研究[13，15-16，22，25，28，30]報道了CMAI評分，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.65，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者CMAI評分顯著高于對照組[SMD=0.19，95%CI（0.04，0.34），P=0.01]。

2.3.4 MMSE評分 8項研究[6，14-16，21，31-32，34]報道了MMSE評分，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 5，I 2=73%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者M(jìn)MSE評分顯著低于對照組[SMD=-0.32，95%CI（-0.63，-0.01），P=0.04]。

2.3.5 不良反應(yīng) 21項研究[6，8，15-30，32-34]報道了不良反應(yīng)發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者錐體外系反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、嗜睡、口干、便秘發(fā)生率均顯著低于對照組（P<0.05）;兩組患者失眠、頭痛/頭暈、心動過速發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表2。

2.4 發(fā)表偏倚

以總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖8。由圖8可知，各研究散點均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，且集中在漏斗圖上方，但左右分布不太對稱，左邊分布稍多于右邊，提示本研究可能存在較小的發(fā)表偏倚。

3 討論

有研究表明，BPSD的發(fā)生與DA缺乏及5-羥色胺（5-HT）功能缺陷有關(guān)[36]。氟哌啶醇可同時作用于DA系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)，與5-HT2受體和DA2受體均具有較高的親和力，可改善患者認(rèn)知功能和精神狀態(tài)，但由于該藥具有明顯的錐體外系反應(yīng)以及過度鎮(zhèn)靜、口干、便秘等不良反應(yīng)，致使患者用藥依從性降低，達(dá)不到控制精神癥狀的目的[6]。利培酮是一種選擇性單胺能拮抗劑，能選擇性降低中腦邊緣系統(tǒng)的10區(qū)DA系統(tǒng)活性，故錐體外系反應(yīng)較少，且該藥為選擇性DA拮抗類藥物，對黑質(zhì)紋狀體通路作用少，因此具有保護認(rèn)知功能的作用[6]。

BEHAVE-AD量表常用于評估BPSD患者的病理行為，CMAI量表可用于評估患者激越行為，MMSE量表用于評估患者總體認(rèn)知功能和智力狀態(tài)[37]。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，CMAI評分、MMSE評分均顯著優(yōu)于對照組;兩組患者BEHAVE-AD評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示利培酮相比氟哌啶醇除可以明顯提高總有效率外，還可改善患者的激越行為和總體認(rèn)知功能，但對患者癡呆病理行為方面的效果有限。一項基于藥物和非藥物治療BPSD的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，利培酮對比安慰劑改善CMAI評分的效果有顯著性差異，而氟哌啶醇差異無統(tǒng)計學(xué)意義[38]。另一項研究也證實了利培酮在改善老年阿爾茨海默病或混合性癡呆患者的精神癥狀和整體功能方面療效顯著外，在減少患者攻擊性行為方面也有效[39]。上述文獻(xiàn)報道結(jié)果均與本研究結(jié)果一致。安全性方面，試驗組患者錐體外系反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、口干和便秘等的發(fā)生風(fēng)險較低，兩組患者嗜睡、失眠、口干和頭痛/頭暈發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示相比氟哌啶醇，利培酮的安全性較好。

盡管美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對典型/非典型抗精神病藥物用于BPSD發(fā)布了黑框警告，但在中重度癡呆患者BPSD嚴(yán)重而又缺乏其他有效治療手段的情況下，仍可選用非典型抗精神病藥物[40]。雖然利培酮引起的錐體外系反應(yīng)較少，但仍不可忽視，特別是在高劑量用藥時[41]。因此，醫(yī)師在用藥時需要權(quán)衡治療獲益與不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，遵循從小劑量起始用藥的原則[3]，嚴(yán)密監(jiān)測患者的心臟、血常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能、血藥濃度，并同時避免患者在日常行動中摔跤。

綜上所述，利培酮治療老年BPSD的療效和安全性均顯著優(yōu)于氟哌啶醇，而且可改善患者的激越行為和總體認(rèn)知功能。但本研究存在一定局限性：（1）納入研究整體質(zhì)量不高;（2）各研究報道的結(jié)局指標(biāo)不完全一致，某些結(jié)局指標(biāo)僅納入少量研究;（3）納入研究的樣本量較小，且各研究使用藥物的劑型、用法用量和用藥療程不盡相同，此外部分研究未明確報道使用的藥物劑型和具體用藥調(diào)整方案;（4）BPSD臨床表現(xiàn)多樣，而現(xiàn)有的臨床研究偏向于對BPSD整體效果的評價，未對某種具體臨床癥狀進(jìn)行評估。因此，本研究結(jié)論有待大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗證。

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（收稿日期：2019-04-23 修回日期：2019-10-29）

（編輯：陳 宏）