潘井崗 肖衛(wèi)東

[摘要]鈣結(jié)合蛋白S100A9是S100蛋白家族的重要一員，基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）是目前研究最為廣泛的基質(zhì)金屬蛋白酶之一，其在許多生物過(guò)程中都發(fā)揮著重要作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，S100A9與MMP-9在消化系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，且在癌細(xì)胞中敲低S100A9后可導(dǎo)致MMP-9表達(dá)降低。本文就S100A9與MMP-9蛋白在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]消化系統(tǒng)惡性腫瘤;S100A9;基質(zhì)金屬蛋白酶9

[中圖分類號(hào)] R735? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）6（c）-0019-05

[Abstract] Calcium-binding proteins S100A9 is one of the important members of the S100 protein family， and matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） is one of the most widely studied matrix metalloproteinases， which play an important role in many biological processes. Recent research suggest that S100A9 and MMP-9 play a key role in the progression of digestive system malignant tumors， and knockdown of S100A9 in cancer cells could lead to decrease the expression of MMP-9. This article will review the research progress of S100A9 and MMP-9 protein in digestive system malignant tumors.

[Key words] Digestive system malignant tumors; S100A9; Matrix metalloproteinase-9

消化系統(tǒng)惡性腫瘤是指發(fā)生于食管、胃腸、肝膽胰等消化器官的腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]。盡管近年來(lái)對(duì)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診治水平有所提高，但由于其發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制仍未完全闡明，造成消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診治并無(wú)重大突破，而腫瘤易侵襲轉(zhuǎn)移的特性仍然是導(dǎo)致其預(yù)后不良的主要原因。因此，積極探討消化系統(tǒng)惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制以及尋求新的有效治療靶點(diǎn)有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。S100A9是鈣結(jié)合蛋白家族S100的重要成員之一，其作用廣泛，參與多種生物學(xué)過(guò)程。此外，有研究發(fā)現(xiàn)S100A9可通過(guò)高選擇性結(jié)合基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）來(lái)發(fā)揮生理作用，而基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）是目前研究最廣泛的MMP之一[3]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，S100A9和MMP-9在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)就S100A9與MMP-9蛋白在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 S100A9與消化系統(tǒng)惡性腫瘤

1.1 S100A9的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)特性

1965年Moore等從牛腦組織中分離出一種能夠100%溶解于飽和硫酸銨溶液的蛋白混合物，稱之為S100蛋白。迄今發(fā)現(xiàn)S100蛋白家族成員超過(guò)20個(gè)，其中S100A9是在1987年由Haimoto等從髓樣細(xì)胞中純化而得[4]。S100A9曾被稱為骨髓相關(guān)蛋白-14、細(xì)胞遷移抑制因子相關(guān)蛋白-14等，2006年根據(jù)S100家族成員編碼基因在染色體上的順序而被統(tǒng)一命名為S100A9。人類S100A9基因定位于1q21.3，全長(zhǎng)3174 bp，編碼蛋白由114個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，相對(duì)分子質(zhì)量為13.2 KD。在S100A9蛋白的氨基末端和羧基末端，各有一個(gè)EF-手型結(jié)構(gòu)（EF-hand motifs），由具有高選擇性和高親和性結(jié)合Ca2+的螺旋-環(huán)-螺旋配基組成，此結(jié)構(gòu)為鈣離子結(jié)合位點(diǎn)。羧基端結(jié)合位點(diǎn)由12個(gè)氨基酸組成，氨基端結(jié)合位點(diǎn)則由14個(gè)氨基酸組成，羧基端結(jié)合位點(diǎn)與Ca2+的親和力比氨基末端結(jié)合位點(diǎn)高。EF-手型結(jié)構(gòu)與鈣離子結(jié)合的能力與pH值密切相關(guān)，在弱酸性環(huán)境下，即pH<6.0時(shí)，不能結(jié)合鈣離子;當(dāng)pH值位于7.0～7.5時(shí)，只能與1個(gè)鈣離子結(jié)合;當(dāng)pH值為8.3時(shí)，可與2個(gè)鈣離子結(jié)合[5]。除鈣離子結(jié)合位點(diǎn)之外，S100A9蛋白還存在花生四烯酸和鋅離子的結(jié)合位點(diǎn)。S100A9常與另一家族成員S100A8形成異源二聚體，通過(guò)結(jié)合各種靶蛋白來(lái)傳遞Ca2+信號(hào)以及調(diào)節(jié)胞質(zhì)中的Ca2+濃度，同時(shí)可選擇性結(jié)合Zn2+、Toll樣受體4（toll-like recptor-4，TLR-4）、高級(jí)糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）等，從而參與調(diào)節(jié)鈣離子穩(wěn)態(tài)、花生四烯酸代謝、炎性反應(yīng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化等生物學(xué)過(guò)程[6]。

1.2 S100A9在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達(dá)

正常情況下，S100A9主要限制性地表達(dá)在單核/巨噬細(xì)胞系及中性粒細(xì)胞中，并主要定位表達(dá)于胞質(zhì)中，但在胞核、細(xì)胞骨架和質(zhì)膜上也可有少量表達(dá)。在正常人的口腔黏膜、舌、食管、子宮頸等上皮細(xì)胞中可見S100A9表達(dá)。在腫瘤組織中，S100A9主要位于腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞及炎性細(xì)胞中，通過(guò)自分泌或旁分泌兩種方式作用于細(xì)胞外膜受體，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路中下游效應(yīng)分子的表達(dá)。S100A9在不同種類的消化系統(tǒng)惡性腫瘤中表達(dá)水平也不盡相同，既有可能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，也可能表現(xiàn)出抑癌作用。

在胃癌的研究中，El-Rifai等[7]發(fā)現(xiàn)，5種S100鈣結(jié)合蛋白家族成員（S100A2、S100A7、S100A8、S100A9和S100A10）在胃癌組織中高表達(dá)。Sill等[8]采用高通量蛋白芯片技術(shù)檢測(cè)16對(duì)胃癌組織及相應(yīng)癌旁組織中蛋白表達(dá)情況，結(jié)果顯示癌組織中S100A10蛋白表達(dá)顯著升高，同時(shí)該結(jié)果得到免疫組織化學(xué)方法進(jìn)一步證實(shí)。Fan等[9]的研究發(fā)現(xiàn)S100A9特異性表達(dá)于胃癌和慢性胃炎組織中的巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞中，而非癌胃黏膜中無(wú)表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)高S100A9陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移成負(fù)相關(guān)，且預(yù)后較好;在細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中，外源性S100A9蛋白可抑制胃癌AGS和BGC-823細(xì)胞的侵襲和遷移能力。Wang等[10]的研究結(jié)果也支持高表達(dá)S100A9的胃癌患者預(yù)后更好。以上兩項(xiàng)研究提示S100A9在胃癌中扮演抑癌基因角色。但Yong等[11]在胃癌細(xì)胞株SNU484中卻發(fā)現(xiàn)沉默S100A9表達(dá)時(shí)，細(xì)胞的侵襲遷移能力明顯被抑制，提示S100A9具有促癌作用。為此，S100A9在胃癌發(fā)生、發(fā)展中所起的具體作用還有待進(jìn)一步研究。

在對(duì)其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤的研究中，Duan等[12]報(bào)道在HBV陽(yáng)性肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的血清和組織標(biāo)本中，S100A9蛋白表達(dá)顯著高于HBV陰性HCC患者;沉默S100A9的表達(dá)可以部分阻斷HBV病毒X蛋白（HBV encoded X protein，HBx）誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞在體內(nèi)外的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，血清S100A9水平與HBV相關(guān)肝癌的TNM分期、肝外轉(zhuǎn)移和HBV DNA含量密切相關(guān)。其認(rèn)為S100A9在HBx誘導(dǎo)的肝癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用，并可作為肝外轉(zhuǎn)移的潛在診斷標(biāo)志物。Nedjadi等[13]的研究發(fā)現(xiàn)S100A8和S100A9蛋白可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子IL-8、TNF-α和FGF，同時(shí)這些促炎細(xì)胞因子又進(jìn)一步上調(diào)S100A8和S100A9的表達(dá)，這種旁分泌方式的“交叉對(duì)話”（crosstalk）調(diào)控關(guān)系可參與調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移潛能。Mu等[14]研究結(jié)腸癌和非腫瘤結(jié)腸黏膜組織中基質(zhì)細(xì)胞的差異表達(dá)蛋白，結(jié)果顯示S100A9在結(jié)腸癌中表達(dá)升高。在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的小鼠模型中，Ichikawa等[15]發(fā)現(xiàn)S100A8/A9陽(yáng)性細(xì)胞聚集在發(fā)育不良和腺瘤的所有區(qū)域;在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，敲除S100A9可顯著降低結(jié)腸腫瘤發(fā)生率，抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Pawar等[16]采用定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法來(lái)鑒別食管鱗狀細(xì)胞癌中差異性表達(dá)的蛋白質(zhì)，研究共收集病例288例，其中192例（67%）癌組織中顯示S100A9蛋白表達(dá)下調(diào)，尤其是在低分化癌。Wang等[17]也證實(shí)，與食管相鄰的正常上皮細(xì)胞相比，食管鱗狀細(xì)胞癌和腺癌組織中S100A9表達(dá)下調(diào)，且該蛋白在3株食管癌細(xì)胞系中均未檢測(cè)到表達(dá)，提示S100A9在食管癌中可能起抑癌作用。

1.3 S100A9調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路與消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

1.3.1 MAPK信號(hào)通路? MAPK信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡和血管生成過(guò)程中都起著重要的作用。在胃癌、食管癌、結(jié)腸癌和肝癌的研究中，發(fā)現(xiàn)S100A9可以非特異性結(jié)合細(xì)胞表面的RAGE、TLR4等，激活MAPK信號(hào)通路中的ERK1/2、p38等蛋白，誘導(dǎo)各種效應(yīng)因子如MMP、CCXL等的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[13，18]。

1.3.2 TGF-β/Smads信號(hào)通路? 在正常生理過(guò)程中，TGF-β/Smads信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。目前有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β/Smads信號(hào)通路中Smad4蛋白的功能缺失會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸癌和胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生、發(fā)展，究其原因?yàn)镾100A8/A9在Samd4蛋白功能存在的情況下可抑制AKT、NF-κB信號(hào)通路的激活。因此，當(dāng)TGF-β/Smads信號(hào)通路發(fā)生異常并導(dǎo)致Smad4蛋白的功能缺失時(shí)，S100A8/A9蛋白不再抑制AKT、NF-κB信號(hào)通路的激活而促進(jìn)腫瘤增殖和侵襲轉(zhuǎn)移[19-20]。

1.3.3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路? 業(yè)已證實(shí)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路是結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵通路之一。Duan等[21]的研究發(fā)現(xiàn)S100A8和S100A9在超過(guò)50%的結(jié)直腸癌組織中異常表達(dá)上調(diào)，且與腫瘤分化程度、Dukes分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān);重組S100A8和S100A9蛋白可上調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中β-catenin及其靶基因c-myc和MMP-7的表達(dá)，而β-catenin過(guò)表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞活力和遷移。該研究提示，在結(jié)直腸癌中，S100A9可通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮促癌作用。然而，目前有關(guān)S100A9調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與消化系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)展的研究較少，其具體機(jī)制仍有待更多的研究去闡明。

2 MMP-9與消化系統(tǒng)惡性腫瘤

2.1 MMP-9的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

MMP-9是當(dāng)前研究最為廣泛的MMP之一，參與多種重要的生物過(guò)程。該基因定位于人染色體20q13.12，包含12個(gè)內(nèi)含子和13個(gè)外顯子，相對(duì)分子質(zhì)量為92 kD。在人體內(nèi)，MMP-9蛋白結(jié)構(gòu)主要由血紅素結(jié)合蛋白樣結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域、信號(hào)肽、鉸鏈區(qū)和前肽區(qū)組成[22]。MMP-9蛋白主要通過(guò)以下三種方式促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移：①通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白來(lái)重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì);②調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附性;③配合其他酶類降解血管基底膜及血管周圍基質(zhì)。

2.2 MMP-9在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達(dá)

Gao等[23]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)37例胃癌組織切片中MMP-9的表達(dá)情況，并分析其與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMP-9在胃癌中表達(dá)上調(diào)并與患者總體生存率相關(guān)，提示MMP-9可作為胃癌患者的預(yù)后指標(biāo)。另有研究顯示，MMP-9蛋白在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為64.3%（36/64），并與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)[24]。Xu等[25]證實(shí)MMP-9蛋白在胰腺癌組織中表達(dá)上調(diào)，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、肝轉(zhuǎn)移及TNM分期密切相關(guān)。Omran等[26]報(bào)道MMP-9蛋白在結(jié)直腸癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為72%，其中35%為強(qiáng)表達(dá)，提示MMP-9有望成為結(jié)直腸癌干預(yù)和治療的靶點(diǎn)。此外，MMP-9在肝癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織和正常的肝組織，并可作為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[27-28]。在膽囊癌、膽管癌組織中也檢測(cè)到MMP-9蛋白高表達(dá)，并與腫瘤的發(fā)生、侵襲以及轉(zhuǎn)移有關(guān)[29-30]?？梢?，MMP-9在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中多呈高表達(dá)狀態(tài)，主要起促癌作用。

2.3 MMP-9促進(jìn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)展的機(jī)制

2.3.1促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移? 腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程涉及到單個(gè)瘤細(xì)胞的釋放，進(jìn)而浸潤(rùn)血管，滲入血流或者淋巴系統(tǒng)，最終轉(zhuǎn)移至周圍或遠(yuǎn)處組織。已有研究證實(shí)，在惡性腫瘤細(xì)胞偽足表面表達(dá)有穿膜蛋白酶膜型MMP，該酶可激活MMP-2蛋白并聯(lián)合MMP-9蛋白降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[22，26]。同時(shí)MMP-9蛋白的過(guò)表達(dá)可激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路并誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。另外，通過(guò)p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）途徑，血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子ETS-1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)MMP-9和MMP-13的活化，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的侵襲[31]。

2.3.2刺激腫瘤血管的形成? MMP-9在新的腫瘤血管系統(tǒng)生成過(guò)程中起著不可缺少的作用，同時(shí)腫瘤細(xì)胞自身分泌的VEGF在血管生成中也起著關(guān)鍵作用。MMP-9可以重塑細(xì)胞外基質(zhì)，為內(nèi)皮細(xì)胞的遷移打下良好根基，并通過(guò)與VEGF的相互作用間接促進(jìn)血管生成，最終促進(jìn)腫瘤新生血管形成[22，32]。

3 S100A9與MMP-9的調(diào)控關(guān)系

有研究顯示，S100A9可以特異性地與細(xì)胞表面的細(xì)胞外MMP誘導(dǎo)因子相互作用，從而促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[33]。在人胃癌和鼻咽癌中，S100A9可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞中MMP的轉(zhuǎn)錄活性，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞易發(fā)生浸潤(rùn)、遷移[10]。同時(shí)也有證據(jù)顯示敲低癌細(xì)胞中S100A9表達(dá)可導(dǎo)致MMP-9表達(dá)減少，并且抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移。另外，用一定劑量的S100A9刺激角質(zhì)形成細(xì)胞后，其MMP-9的表達(dá)量也增加[34-35]，提示S100A9與MMP-9之間存在一定的調(diào)控關(guān)系。

4結(jié)論與展望

在大多數(shù)消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，S100A9與MMP-9異常表達(dá)上調(diào)，且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。同時(shí)有研究結(jié)果初步顯示，S100A9可以通過(guò)調(diào)控MMP-9的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，這或許可以為后續(xù)研究S100A9促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制提供新的方向。但其所涉及的作用機(jī)制十分復(fù)雜，其中S100A9在不同腫瘤類型中所表現(xiàn)出的作用更是不盡相同。相信隨著研究的不斷深入，S100A9與MMP-9參與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的作用機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，其有望轉(zhuǎn)化為消化系統(tǒng)腫瘤的診斷及靶向治療的新靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2019-01-21? 本文編輯：祁海文）