陳太平,李子成

(四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，四川 成都 610065)

呋咱 (1,2,5-噁二唑) 自19世紀(jì)下半葉以來(lái)就已經(jīng)為人所知[1]。然而，直到1964年才第一次通過(guò)人工方法被合成出來(lái)[2-3]。近年來(lái)，由于各種雜環(huán)化合物和藥物合成的廣泛進(jìn)展，呋咱衍生物引起相當(dāng)大的關(guān)注[4-5]。一系列的呋咱衍生物被報(bào)道具有抗瘧疾活性[6]、細(xì)胞毒性[7]、抗腫瘤活性[8]，并作為高能密度材料(HEDMs)被廣泛應(yīng)用于軍事以及民用用途[9]。由于呋咱環(huán)的高度缺電子結(jié)構(gòu)，其C-3上的氨基不活潑，通過(guò)直接烷基化的方法合成仲-3-氨基-呋咱衍生物產(chǎn)率很低甚至沒(méi)有反應(yīng)[10]。一個(gè)簡(jiǎn)單有效的方法是通過(guò)酰胺肟呋咱的Boulton - Katritzky重排，該法操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

路線(xiàn)1 呋咱衍生物的Boulton-Katritzky重排機(jī)理

路線(xiàn)2 目標(biāo)化合物的合成路線(xiàn)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

丙二腈購(gòu)于邁瑞爾公司。鹽酸、亞硝酸鈉等常用試劑均購(gòu)于成都科龍化工試劑廠(chǎng)，純度均為分析純，均未做進(jìn)一步純化。

熔點(diǎn)用Yanaco顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正；薄層層析色譜用GF254硅膠板，青島海洋化工廠(chǎng)產(chǎn)品；核磁共振氫譜用 Varian Unity INOVA400 核磁共振儀測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 4-氨基N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒 (AAOF) 的合成

將丙二腈 (300 mmol,19.8 g)，NaNO2(330.0 mmol,22.8 g) 以及80 mL水加入到500mL圓底燒瓶中，并在0～10℃下攪拌溶解。在冰浴條件下，緩慢加入10 mL的冰醋酸，隨冰醋酸的加入反應(yīng)液溫度逐漸升高，加入過(guò)程中保持反應(yīng)液溫度不超過(guò)30℃?；旌弦河?0℃下反應(yīng)4h，得到暗紅色液體。將此反應(yīng)液緩慢滴加進(jìn)鹽酸羥胺 (46.0 g，330.0 mmol) 和NaOH (660.0 mmol，26.4 g) 的水溶液中，滴加完畢后后于室溫下反應(yīng)3h，再轉(zhuǎn)移至105℃下回流1h (期間加入少量的NaOH調(diào)節(jié)pH值至10)。攪拌，冷卻至室溫，析出部分固體。加入少量的冰醋酸，調(diào)節(jié)pH值至約等于7，析出大量固體。減壓抽濾，用蒸餾水充分洗滌，真空干燥箱干燥，得到白色粉末狀固體，收率66.8%,mp:191.0～192.3℃ (lit.[11]mp:192～193℃);1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 10.45 (s,1H,=N-OH),6.26 (s,2H,-NH2),6.16 (s,2H,-NH2)。

1.2.2 4-氨基-N-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲亞胺酰氯 (ACOF) 的合成

將4-氨基-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒 (10 g,69.94 mmol) 加入到20 mL水和40 mL鹽酸的混合液中，將該懸浮液在42～45℃下攪拌直至完全溶解，溶液變澄清。加入氯化鈉 (12.42 g,212 mmol)，混合液在冰水浴中攪拌冷卻。將亞硝酸鈉 (4.73 g，68.5 mmol) 的飽和水溶液在3.5h內(nèi)滴加到混合液中，期間保持反應(yīng)液溫度為0～5℃。滴加完畢，在冰浴中繼續(xù)攪拌1.5h，然后將反應(yīng)液升至室溫反應(yīng)2h。抽濾，固體用水充分洗滌。將所得產(chǎn)物在真空烘箱中干燥，得到所需產(chǎn)物(4.87 g,53.4%)，白色固體;1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 13.40(s,1H,=N-OH),6.30(s,2H,Ar-NH2)[12]。

1.2.3 化合物3的一般合成方法

將取代苯胺 (3.3 mmol) 加入到ACOF (0.5 g,3.07 mmol) 以及20 mL水的混合溶液中，于60℃下回流10 min。逐滴將NaHCO3(0.38 g,3.07 mmol) 飽和溶液滴加到上述混合液中。滴加完畢后，60℃下回流30 min，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。抽濾，固體用水充分洗滌，乙醇重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

1.2.3.1 4-氨基-N-(4-氟苯基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(3a)

以對(duì)氟苯胺為原料，合成3a，方法如上。棕色固體，收率83%;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 11.27 (s,1H,=N-OH),8.72 (s,1H,Ar-NH),7.03 (t,J = 8.7 Hz,2H,Ar-H),6.84 (dd,J = 8.6 Hz,4.8 Hz,2H,Ar-H),6.26 (s,2H,-NH2)[13]。

1.2.3.2 4-氨基-N-(4-氯苯基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(3b)

以對(duì)氯苯胺為原料，合成3b，方法如上。棕色固體，收率80%;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 11.39 (s,1H,=N-OH),8.82 (s,1H,Ar-NH),7.21 (d,J = 8.7 Hz,2H,-NH2),6.77 (d,J = 8.7 Hz,2H,Ar-H),6.23 (s,2H,Ar-H)[14]。

1.2.3.3 4-氨基-N-(4-溴苯基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(3c)

以對(duì)溴苯胺為原料，合成3c，方法如上。棕色固體，收率80%;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 11.45 (s,1H,=N-OH),8.87 (s,1H,Ar-NH),7.35 (d,J = 8.7 Hz,2H,Ar-H),6.74 (d,J = 8.7 Hz,2H,Ar-H),6.26 (s,2H,-NH2)[15]。

1.2.4 化合物4的一般合成方法

將NaOH (30.21 mmol) 加入到化合物3 (10.07 mmol)與500 mL水的懸浮液中，100℃回流，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，過(guò)程中補(bǔ)加少量的NaOH。反應(yīng)完全后，反應(yīng)液冷卻至室溫，加入適量鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7析出大量固體。抽濾，固體用水洗滌，乙醇重結(jié)晶，真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

1.2.4.1 4-((4-氟苯基)氨基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(4a)

以3a為原料，合成4a方法如上。黃色固體，收率80%; mp:169.7～170.4℃; IR(KBr,cm-1):3415,3344,1667,1617,1593,1576,1252,960,820;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 10.73 (s,1H,=N-OH),9.03 (s,1H,Ar-NH),7.47 (m,2H,Ar-H),7.25 (t,J = 8.5 Hz,2H,Ar-H),6.47 (s,2H,-NH2);13C NMR (100 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 151.4,144.2,140.4,136.2,119.1,116.5,116.3; HRMS Calcd.for C9H8FN5O2[M+H]+238.0740,found 238.0724。

1.2.4.2 4-((4-氯苯基)氨基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(4b)

以3b為原料，合成4b方法如上。粉色固體，收率82%；mp:204.6～204.9℃; IR(KBr,cm-1):3485.01,3381.27,3349.26,1664.82,1595.20,1567.73,1412.33,959.59,816.68;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 10.73 (s,1H,=N-OH),9.15 (s,1H,Ar-NH),7.50～7.43 (m,4H,Ar-H),6.48 (s,2H,-NH2);13C NMR (100 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 151.2,144.2,140.4,138.6,129.7,126.1,119.1;HRMS Calcd.for C9H8ClN5O2[M+Na]+276.0264,found 276.0247。

1.2.4.3 4-((4-溴苯基)氨基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(4c)

以3c為原料，合成4c方法如上。粉色固體，收率80%；mp:201.9～202.4℃; IR(KBr,cm-1):3495,3389,3345,1667,1599,1576,1490,958,814.70;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 10.73 (s,1H,=N-OH),9.16 (s,1H,Ar-NH),7.58 (d,J = 8.8 Hz,2H,Ar-H),7.42 (d,J = 8.8 Hz,2H,Ar-H),6.48 (s,2H,-NH2); 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 151.2,144.2,140.5,139.0,132.6,119.5,113.9.HRMS Calcd.for C9H8BrN5O2[M+Na]+319.9759,found 319.9749。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物4的合成

化合物3在NaOH的作用下回流，發(fā)生Boulton-Katritzky重排生成化合物4。本文以4a的合成為例，主要考察了氫氧化鈉的用量以及反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1所示。

表1 物料比及溫度對(duì)化合物4a合成的影響

由表1可以看出隨著NaOH用量的增加，產(chǎn)率逐漸增大，但當(dāng)物料比超過(guò)1∶3時(shí)，產(chǎn)率開(kāi)始下降，并且在溫度較低時(shí)堿用量的增加可以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行?？傮w來(lái)說(shuō)，低溫條件不利于反應(yīng)進(jìn)行,因此本文選用了投料比1∶3，100℃下進(jìn)行反應(yīng)。在后處理上，將反應(yīng)液冷卻至室溫后加入適量的冰出酸調(diào)節(jié)pH值至7，此時(shí)產(chǎn)物大量析出。此法操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單。

3 結(jié)論

本文以丙二腈為原料，經(jīng)過(guò)重氮化、Boulton-Katritzky重排等反應(yīng)，合成了3種仲-3-氨基-呋咱衍生物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。探索出一條簡(jiǎn)單方便，原料易得，條件溫和且產(chǎn)率高的合成路線(xiàn)，為仲-3-氨基-呋咱衍生物的工業(yè)生產(chǎn)提供了理論依據(jù)。