李零燕 萬菁菁 周儀鋮 鄧瓊燕 孫家忠

武漢大學(xué)中南醫(yī)院內(nèi)分泌科 430071

睡眠與糖尿病的關(guān)系在過去的十年中引起了廣泛的關(guān)注。睡眠持續(xù)時間一直是討論的中心，有幾項薈萃分析證實了睡眠持續(xù)時間和2型糖尿病(T2DM)風(fēng)險之間的U型關(guān)系。異常的睡眠持續(xù)時間(或過長或過短)，以及自我報告的睡眠質(zhì)量差，均是整體死亡率的預(yù)測因子[1]。最近，還有研究報道了午睡和T2DM之間的潛在聯(lián)系。睡眠顛倒亦與糖尿病患病高風(fēng)險相關(guān)。目前對于睡眠與糖尿病的關(guān)系，因受地域、環(huán)境、種族、性別等多種因素影響，研究間尚沒有確切的定論，但無論是薈萃分析、橫斷面研究還是前瞻性研究均證實了不健康的睡眠是T2DM發(fā)生、發(fā)展的危險因素?，F(xiàn)就睡眠與T2DM的關(guān)系綜述如下。

1 睡眠時間與T2DM的關(guān)系

關(guān)于睡眠時間與T2DM的關(guān)系已有一些爭論，并且流行病學(xué)研究結(jié)果不一致。大量前瞻性研究顯示，短睡眠時間與T2DM呈負相關(guān)，但各研究對短睡眠時間定義不一[2-5]。Kim等[2]對14 925名韓國成年人進行的全國健康和營養(yǎng)調(diào)查的大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與充足的睡眠時間(7～8 h·d-1)相比，男性短睡眠時間(<7 h·d-1)增加了空腹血糖受損的發(fā)生風(fēng)險。Lou等[3]研究顯示，調(diào)整年齡、肥胖、糖尿病家族史、飲酒、吸煙、體力活動和其他疾病后，短睡眠時間(<6 h)增加了中國人群T2DM的發(fā)生風(fēng)險。Engeda等[4]發(fā)現(xiàn)，短睡眠時間(≤5 h)與T2DM的發(fā)生風(fēng)險較高相關(guān)。然而，其他研究卻認為短睡眠時間與T2DM發(fā)病風(fēng)險沒有相關(guān)性[6-7]。

而長睡眠時間與T2DM或糖尿病前期之間的關(guān)聯(lián)，在不同的研究中也觀察到相互矛盾的結(jié)果[3, 6, 8]。Song等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與每晚持續(xù)睡眠7 h的參與者相比，每晚睡眠≥8.5 h者(調(diào)整混雜因素后)發(fā)生T2DM的風(fēng)險增加。中國的另一項研究顯示，長睡眠時間(>8 h)增加了空腹血糖受損的發(fā)生風(fēng)險[3]。然而，一些研究認為長睡眠時間(>8 h)與T2DM風(fēng)險無關(guān)[2, 4]。甚至，有研究認為延長睡眠時間(10 h·d-1)能改善運動表現(xiàn)、反應(yīng)時間、白天嗜睡和情緒及認知功能[9]。亦有研究表明，在6周內(nèi)每增加1 h睡眠對睡眠不足引起的胰島素敏感性下降有益[10]。而日本的一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠時間7.0～7.5 h者相比,具有短睡眠持續(xù)時間(<5.5 h或5.5～<6.5 h)者患糖尿病的風(fēng)險分別增加1.53倍或1.25倍，但隨著年齡的增加，短睡眠持續(xù)時間對糖尿病風(fēng)險降低，睡眠過多對糖尿病發(fā)病無影響[11]。

查龍肖等[12]納入15個研究(共562 375例)的薈萃分析結(jié)果顯示，與正常組相比(7～8 h)，睡眠時間過短組(<6.5 h)T2DM發(fā)病風(fēng)險增加了36%，睡眠時間過長組(>8.5 h)T2DM發(fā)病風(fēng)險增加了23%；劑量反應(yīng)薈萃分析結(jié)果顯示，睡眠時間與T2DM發(fā)病風(fēng)險呈U型關(guān)系，并進一步確定了睡眠時間7.0～8.4 h·d-1為T2DM的保護因素。該研究與先前的研究結(jié)果一致[13-14]。但其他研究未發(fā)現(xiàn)睡眠時間與T2DM發(fā)病風(fēng)險的U型關(guān)系[15]。中國慢性病前瞻性研究在浙江省桐鄉(xiāng)市5.8萬人的基線調(diào)查資料顯示，睡眠時間與T2DM的患病率僅在絕經(jīng)后婦女中具有明顯的U型關(guān)系[睡眠時間不足(≤5 h·d-1)和過長(≥10 h·d-1)]，未發(fā)現(xiàn)睡眠時間對男性T2DM患病率的影響[16]。Jackson等[17]對美國國民健康訪問調(diào)查數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在成年黑人和白人中，T2DM患病率均隨睡眠時間呈現(xiàn)U型分布[睡眠不足(<7 h·d-1)和過多(>7 h·d-1)]，但隨著對混雜因素的調(diào)整，僅在白人中睡眠時間與T2DM患病率存在關(guān)聯(lián)。

睡眠時間長短引發(fā)T2DM的機制仍不明確，但有幾種潛在的機制可能導(dǎo)致糖代謝紊亂。首先，睡眠不足導(dǎo)致覺醒狀態(tài)增加，從而減少了大腦對葡萄糖的利用。其次，睡眠不足和睡眠中斷導(dǎo)致交感-迷走神經(jīng)平衡失調(diào)，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加，可導(dǎo)致β細胞應(yīng)答能力降低，對胰島素分泌有抑制作用，并促進胰島素抵抗(IR)以及T2DM的發(fā)展。炎性通路的激活也可能在T2DM的發(fā)生中起作用。大量實驗證據(jù)和前瞻性數(shù)據(jù)表明，睡眠減少或過長均與腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和C反應(yīng)蛋白增加有關(guān)[18]。既往研究已證實這些炎性因子在T2DM病因?qū)W中的作用。睡眠不足可能導(dǎo)致神經(jīng)激素調(diào)節(jié)攝食行為的變化。以前的研究檢測了睡眠不足對食欲調(diào)節(jié)激素的影響。睡眠時間減少使瘦素(食欲抑制)水平下降了18%，生長素(飲食增加)水平增加了28%，這些變化與饑餓等級增加23%和食欲增加33%相關(guān)，特別是對于高碳水化合物、高熱量食物需求的增加，易使個體肥胖及T2DM風(fēng)險增加[2]。有證據(jù)表明，睡眠不足導(dǎo)致的嗜睡和疲勞，可使體力活動水平降低，從而增加肥胖和IR、糖尿病等的發(fā)生率[19]。此外，脂肪細胞在能量平衡的調(diào)節(jié)中也起關(guān)鍵作用，并且似乎在響應(yīng)睡眠限制的能量平衡變化中起重要作用。Broussard和Brady[20]對限制睡眠條件個體的皮下脂肪活組織檢查顯示，與正常睡眠條件者相比，胰島素增加磷酸化蛋白激酶B(Akt)水平的能力降低30%(磷酸化Akt是胰島素信號通路的關(guān)鍵早期步驟)。另外，研究顯示睡眠限制可能涉及下丘腦-垂體-靶腺軸改變，使體內(nèi)激素水平分泌紊亂。夜間睡眠不足使皮質(zhì)醇水平升高，瘦素水平下降，導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪堆積，脂肪分解增加，這可能導(dǎo)致IR[21]。在睡眠不足研究中，發(fā)現(xiàn)生長激素(GH)分泌在限制睡眠后明顯增加，長時間暴露于GH可能會促進高血糖癥[22]。有人提出睡眠時長對睪酮水平至關(guān)重要,短暫的睡眠會減少睪酮水平，低睪酮和性激素結(jié)合球蛋白都與代謝綜合征和IR有關(guān)[23]。

睡眠持續(xù)時間長和異常糖代謝關(guān)系的機制知之甚少，目前更多的是推測性考慮。其中一個局限性是，大多數(shù)記錄長睡眠(通常>8～9 h·d-1)的不良代謝影響的研究都是基于自我報告的睡眠時間。據(jù)推測，長睡眠者實際上是睡眠質(zhì)量不佳者，他們試圖延長睡眠時間以彌補差的睡眠質(zhì)量。另一種可能性是長睡眠者由于未確診的臨床疾病而導(dǎo)致疲勞，如抑郁、內(nèi)科疾病、低體力活動等。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)或不寧腿綜合征(RLS)患者往往是長睡眠者，而這兩種疾病是IR和T2DM的危險因素。

2 睡眠質(zhì)量與T2DM的關(guān)系

在實驗和觀察研究中，睡眠受到干擾與糖耐量減低(IGT)、IR和胰島素對葡萄糖的及時反應(yīng)能力下降有關(guān)，因此易使個體發(fā)生T2DM。Lee等[7]在調(diào)整年齡、性別、體重指數(shù)、收入、體力活動和糖尿病家族史后，發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量差與T2DM發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)，睡眠質(zhì)量差可能會獨立地增加T2DM的發(fā)病率，而不依賴睡眠時長。橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，失眠與空腹血糖和胰島素水平升高有關(guān)，但僅限于糖尿病患者。最近，Cespedes等[5]進行的一項大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn),失眠的短睡眠者，T2DM的發(fā)病率最高。OSA以睡眠質(zhì)量下降、睡眠時間縮短和中斷以及間斷性缺氧為主要特征，同樣與糖代謝異常存在著密切的關(guān)系。有研究表明，與無OSA人群相比，OSA患者的T2DM發(fā)病率顯著增加[24]。RLS與睡眠質(zhì)量差有關(guān)，與非糖尿病對照組(5.5%)相比，T2DM患者RLS較為普遍(17.7%)[25]，RLS患者的血糖水平顯著高于健康對照組[26]。

睡眠質(zhì)量差引發(fā)T2DM的機制可能通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體軸和炎性通路。除睡眠時間減少和睡眠中斷外，間歇性缺氧(IH)是OSA獨有的。在IH的嚙齒類動物模型中已經(jīng)充分記錄了IH誘導(dǎo)小鼠急性IR。另外，IH可增加氧化應(yīng)激并導(dǎo)致β細胞增殖和細胞死亡增加。此外，OSA往往是肥胖患者，肥胖已被證實是IR和T2DM的主要危險因素。再者，糖尿病并發(fā)癥，如神經(jīng)病變，可能直接干擾睡眠。這表明T2DM也可能導(dǎo)致睡眠問題，二者互為因果。因此，優(yōu)化睡眠時間和質(zhì)量，可能有助于改善T2DM患者的血糖控制。

3 午睡與T2DM的關(guān)系

最近發(fā)表的一項納入10項研究(4個橫斷面研究和6個縱向研究)的薈萃分析研究顯示，午睡(≥1 h·d-1)與T2DM相關(guān)，特別是每天午睡1 h以上者在隨訪期間發(fā)生T2DM的風(fēng)險增加了31%[27]。相反，在隊列研究中發(fā)現(xiàn)，短時間午睡(<1 h·d-1)的個體中沒有這樣的關(guān)聯(lián)。另一項來自西方和亞洲人群的薈萃分析顯示，午睡和T2DM發(fā)生風(fēng)險存在J型曲線關(guān)系，較短的時間午睡(<60 min·d-1)與T2DM風(fēng)險增加無關(guān)[28]。芬蘭一項研究發(fā)現(xiàn)，在考慮體重指數(shù)后，中年人群中頻繁的午睡和T2DM之間沒有顯著關(guān)聯(lián)[29]。然而，幾項前瞻性研究顯示，女性午睡時間(≥90 min·d-1)與T2DM顯著相關(guān)，男性則無相關(guān)性[30-32]。一項來自英國中老年人群為期6年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整了年齡和性別之后，白天午睡的T2DM風(fēng)險增加了58%。當同時檢測夜間睡眠和午睡時,與那些沒有午睡并且夜間睡眠時間為6～8 h的人相比，午睡且夜間睡眠時間不足6 h者患T2DM的風(fēng)險高出一倍以上[33]。

午睡和T2DM發(fā)生風(fēng)險之間的機制目前還不清楚。已經(jīng)提出幾個假設(shè)來解釋這些關(guān)聯(lián)。以往研究表明，白天長時間午睡對T2DM的危害是由于晝夜節(jié)律紊亂，夜間覺醒增加，夜間睡眠持續(xù)時間縮短，而導(dǎo)致IR和T2DM[34]。一項研究表明，極端的白天睡眠(8 h)與葡萄糖水平上升16%，胰島素分泌上升55%以及血清胰島素上升39%相關(guān)[33]。另一項研究表明，白天午睡可能是OSA的一個表現(xiàn)。另一個可能的解釋是，白天午睡與促炎標志物有關(guān)。歐洲一項橫斷面研究顯示，在調(diào)整年齡和性別后，報告午睡者的C反應(yīng)蛋白水平比沒有午睡的人高10%[35]。此外，白天長時間的午睡可能會降低運動量和能量消耗，導(dǎo)致肥胖和T2DM的發(fā)展。而午睡更可能是夜班工作者白天補充睡眠的實用解決方案。

4 睡眠顛倒與T2DM的關(guān)系

很多臨床研究表明，行為睡眠/覺醒周期與生物晝夜節(jié)律系統(tǒng)不同步的情況，即所謂的“晝夜不對準”，可導(dǎo)致IGT。在橫斷面分析中，已發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律錯位與非糖尿病個體的糖尿病風(fēng)險增加相關(guān)，并且使T2DM患者血糖控制不良。美國幾項護士健康大型前瞻性研究顯示，夜班工作者在調(diào)整了傳統(tǒng)的T2DM危險因素和體重指數(shù)之后，T2DM風(fēng)險比顯著增加,且隨著工作年限的增加而增加[36]。另一項針對美國黑人女性的大型前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，即使在調(diào)整了生活方式和體重指數(shù)之后，夜班/輪班工作越多，T2DM發(fā)生風(fēng)險越高[37]。而瑞典的一項研究發(fā)現(xiàn)，工作壓力(OR=4.2)和夜班工作(OR=2.2)增加了女性患T2DM的風(fēng)險，對包括體重指數(shù)在內(nèi)的多變量調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)夜班工作與T2DM之間的關(guān)聯(lián)變得不顯著(OR=1.9)[38]。

有證據(jù)表明，晝夜節(jié)律破壞對能量代謝有不利影響。健康志愿者的實驗性晝夜節(jié)律錯位會導(dǎo)致IGT和T2DM，晝夜不對準增加IR和炎性標志物，與睡眠缺失無關(guān)[39]。研究顯示，夜班/輪班工作，晝夜節(jié)律與實際睡眠/覺醒周期的錯位導(dǎo)致褪黑素和皮質(zhì)醇分泌受損，瘦素減少，葡萄糖和胰島素增加。褪黑素節(jié)律是中樞和外周(胰腺、脂肪組織、腎上腺和肝臟等)晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器的內(nèi)部激素同步器，褪黑素分泌降低或信號減少會損害胰島素敏感性并導(dǎo)致T2DM[40]。此外，攝入褪黑素對糖尿病易感大鼠的糖尿病發(fā)病具有保護作用，給予IR小鼠褪黑素可逆轉(zhuǎn)IR并改善糖代謝[41]。McMullan等[40]發(fā)現(xiàn)，通過外源性補充褪黑素可以增加胰島素敏感性并降低T2DM的發(fā)病率。另外，大量觀察性研究表明，低睪酮與IR相關(guān)[42]。實驗性研究顯示，在健康年輕男性中，睪酮濃度具有晝夜節(jié)律性[43]。

5 問題與展望

越來越多的研究表明，不同的睡眠時長影響T2DM的發(fā)生和血糖控制，由于睡眠和T2DM的關(guān)系受年齡、性別、種族、呼吸道疾病、環(huán)境和基因等因素的影響，不同的研究之間存在差異。盡管如此，近年來多個包含大量研究的薈萃分析還是顯示睡眠時間與T2DM之間的U型關(guān)系，午睡與T2DM之間的J型曲線關(guān)系。而睡眠質(zhì)量差、睡眠顛倒亦與T2DM的高患病率相關(guān)。睡眠不同方面的紊亂，包括睡眠持續(xù)時間、睡眠質(zhì)量、午睡、睡眠期間的呼吸功能和晝夜節(jié)律都與異常的糖代謝有關(guān)。睡眠問題引發(fā)T2DM的機制仍不明確，但多數(shù)研究已經(jīng)證實了多種途徑在睡眠與T2DM聯(lián)系中的作用(圖1)。睡眠時間過多或午睡可能是對睡眠不足/質(zhì)量欠佳的一種補償。目前來說，適宜的睡眠時間還未作為預(yù)防和控制T2DM的策略。呼吁醫(yī)療保健人員和健康教育者重視對睡眠的干預(yù)，鼓勵和支持個人保持健康合理的睡眠時間，對T2DM具有積極的預(yù)防控制作用。