山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室(030001) 王 慧 高 雪 虞明星 王 彤

【提 要】 目的 本文以logistic回歸為例，介紹一類(lèi)基于Wald檢驗(yàn)的樣本量和功效計(jì)算方法。方法 推導(dǎo)一般情形下的計(jì)算方法，給出兩類(lèi)簡(jiǎn)單情形下的樣本量計(jì)算公式：(1)模型僅含有一個(gè)暴露因素；(2)模型含有一個(gè)暴露因素和一個(gè)混雜因素，并給出實(shí)例分析。在暴露因素為一個(gè)二分類(lèi)變量時(shí)，通過(guò)模擬研究比較了教科書(shū)上常用計(jì)算公式與基于Wald檢驗(yàn)樣本量的區(qū)別。對(duì)于病例對(duì)照研究，給定功效時(shí)，可通過(guò)最小化樣本量來(lái)估計(jì)最優(yōu)的病例與對(duì)照的比例。結(jié)果 理論推導(dǎo)和模擬研究均顯示，教材中的公式可能高估也可能低估樣本量，僅當(dāng)H0成立時(shí)，三種方法得到的樣本量估計(jì)相同。結(jié)論 研究設(shè)計(jì)中計(jì)算樣本量的統(tǒng)計(jì)量與假設(shè)檢驗(yàn)采用的統(tǒng)計(jì)量建議保持一致。

Wald檢驗(yàn)是回歸系數(shù)的假設(shè)檢驗(yàn)中最常用的一種方法，考慮到研究設(shè)計(jì)中計(jì)算樣本量的統(tǒng)計(jì)量應(yīng)與假設(shè)檢驗(yàn)采用的統(tǒng)計(jì)量一致，因此，本文將介紹Demidenko[1]提出的一類(lèi)基于Wald檢驗(yàn)的樣本量和功效的計(jì)算方法。

對(duì)于單個(gè)參數(shù)θ的假設(shè)檢驗(yàn)H0:θ=θ0,H1:θ≠θ0，Wald檢驗(yàn)通常構(gòu)造如下：

但對(duì)于假設(shè)檢驗(yàn)：H0:β=β0,H1:β≠β0，給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和功效P時(shí)，中文教材[2-4]中常用的樣本量計(jì)算公式為

(1)

而國(guó)外文獻(xiàn)[5-6]中常用的樣本量計(jì)算公式為

(2)

(3)

令(2)式中V0=V，則

(4)

采用最大似然法估計(jì)參數(shù)及其方差，(4)式對(duì)應(yīng)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為

(5)

本文將以logistic回歸為例，給出一般情形下基于Wald檢驗(yàn)的樣本量和功效的計(jì)算方法。給出兩類(lèi)簡(jiǎn)單情形下的樣本量的計(jì)算公式：(1)模型僅含有一個(gè)暴露因素；(2)模型含有一個(gè)暴露因素和一個(gè)混雜因素，并在暴露因素為二分類(lèi)變量時(shí)，通過(guò)模擬研究比較樣本量公式(1)、(2)和(4)的差異。

當(dāng)疾病或結(jié)局發(fā)生率較低的時(shí)候，OR近似RR，這時(shí)可以采用logistic回歸分析隊(duì)列數(shù)據(jù)。多項(xiàng)研究[7-8]指出隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究采用logistic回歸建模時(shí)，參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)一樣，只是截距項(xiàng)的含義不同。在隊(duì)列研究中，截距表示參考組(未暴露且協(xié)變量取0或參考水平)中結(jié)局的發(fā)生率；而在病例對(duì)照研究中，截距項(xiàng)表示參考組中病例與對(duì)照的比例，因此本文將探討病例對(duì)照研究中最優(yōu)的病例與對(duì)照比例問(wèn)題。除特別說(shuō)明以外，本文中將不區(qū)分研究類(lèi)型。

一般情形

假定我們感興趣的結(jié)局為二分類(lèi)變量(如是否患有某種疾病)，記n個(gè)個(gè)體的數(shù)據(jù)為y=(y1,…,yn)T,X=(xij)n×m，我們通常采用以下logistic回歸對(duì)其建模

(6)

其中，α0為截距項(xiàng)，β=(β1,…,βm)T，為m維列向量，Xi.=(xi1,…,xim)為m維行向量。假定n個(gè)個(gè)體{Xi.,i=1,…,n}獨(dú)立同分布。本文中粗體表示向量或矩陣。

Wald檢驗(yàn)中最重要的一步就是計(jì)算Fisher信息矩陣。對(duì)于一維參數(shù)分布族f(x,θ)(θ∈Θ)，稱

為這個(gè)分布族的Fisher信息量。在(6)式定義的logistic回歸中，由Fisher信息的可加性[9]，n個(gè)獨(dú)立同分布的樣本含有的參數(shù)(α0,β)的Fisher信息量I*(α0,β)為(m+1)×(m+1)維方陣，且可以寫(xiě)成如下分塊結(jié)構(gòu)：

(7)

(8)

進(jìn)而可以求得參數(shù)(α0,β)的方差協(xié)方差矩陣為V=(vij)(m+1)×(m+1)=I*-1(α0,β)=I-1(α0,β)/n。

(9)

根據(jù)功效的定義，即H1成立時(shí)拒絕H0的概率。因此，給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和樣本量n時(shí)，功效為|Z|>Z1-α/2的概率。因此，Wald檢驗(yàn)的功效[10]為

(10)

其中，Φ為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的累積分布函數(shù)。給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和功效P時(shí)，所需的樣本量為

(11)

無(wú)混雜因素

1.暴露因素為二分類(lèi)

模型僅含有一個(gè)二分類(lèi)的暴露因素時(shí)即m=1，logistic回歸(6)可簡(jiǎn)化為

(12)

記A=eα0,B=eβ,px=P(xi=1)，對(duì)于假設(shè)檢驗(yàn)：H0:β=0,H1:β≠0，給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和功效P時(shí)拒絕H0所需的樣本量為

(13)

給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和樣本量n時(shí)，功效為

(14)

為了得到一個(gè)粗略的樣本量估計(jì)，我們假設(shè)備擇假設(shè)下β接近于0，即B=1，此時(shí)，所需要的樣本量為

(15)

需要注意的是，這里rA類(lèi)似y的方差，出現(xiàn)在樣本量公式的分母中，而線性回歸模型y=α0+βx+ε中，方差var(y|x)=σ2出現(xiàn)在樣本量公式的分子上。在線性回歸中，樣本量隨著因變量方差的變大而增加。但是在logistic回歸中，樣本量隨著因變量的方差的變大而減少。這是因?yàn)椋诰€性回歸中因變量的方差與回歸系數(shù)是相互獨(dú)立的，而在logistic回歸中，因變量的方差是回歸系數(shù)的函數(shù)[11]。

計(jì)算樣本量時(shí)，需要指定的參數(shù)有：

①I(mǎi)類(lèi)錯(cuò)誤水平α和功效P，備擇假設(shè)下暴露因素的效應(yīng)B；

②指定暴露因素和結(jié)局的分布，即人群的暴露率(或比例)px和未暴露人群中結(jié)局的發(fā)生率(或比例)py。

實(shí)例1 假定要設(shè)計(jì)一項(xiàng)隊(duì)列研究分析吸煙與肺癌的關(guān)系，人群中吸煙的比例為px=0.2，不吸煙人群中肺癌的發(fā)生率為py=0.001，吸煙對(duì)肺癌的OR為2，我們要計(jì)算給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α=0.05和功效P=0.8時(shí)的樣本量。根據(jù)公式(13)計(jì)算得到需要的樣本量為61405。

(1) 三個(gè)樣本量公式比較

三個(gè)樣本量計(jì)算公式(1)、(2)、(4)的差異取決于V0-V，而

因此，公式(1)、(2)高估或者低估樣本量取決于分子(B-1)(1-A2B)的符號(hào)。當(dāng)B>1且A2B<1時(shí)，即暴露為危險(xiǎn)因素，其OR小于未暴露人群中未發(fā)生結(jié)局與發(fā)生結(jié)局的比例的平方，公式(1)、(2)高估樣本量。其他情況下公式(1)、(2)低估樣本量。當(dāng)B=1，即暴露與結(jié)局無(wú)關(guān)時(shí)，三種方法得到的樣本量估計(jì)相同。

圖1展示了三個(gè)樣本量計(jì)算公式的結(jié)果，其中px=0.01。左側(cè)圖中A=eα0=1/4，因此未暴露組的結(jié)局發(fā)生率為0.02，備擇假設(shè)下OR為2到3，B/16<1，因此，公式(1)、(2)高估樣本量；而右圖中B×0.092>1，低估樣本量。為了檢驗(yàn)樣本量計(jì)算公式(13)，在該公式算得的樣本量下，模擬10000次計(jì)算功效，結(jié)果顯示功效接近名義水平80%(見(jiàn)圖1)。

圖1 不同備擇假設(shè)下的樣本量，Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤水平α=0.05,功效p=0.8，px=0.01

(2)最優(yōu)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)

公式(13)用于病例對(duì)照研究時(shí)，因?yàn)閰?shù)A表示未暴露人群中病例與對(duì)照的比例，因此，可以通過(guò)最小化(13)來(lái)計(jì)算給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和功效P時(shí)未暴露人群中最優(yōu)的病例與對(duì)照的比例。令

將f(A)對(duì)A求導(dǎo)后令之為0，求解得到

(16)

記n0為總樣本中對(duì)照的例數(shù)，n為總樣本例數(shù)，根據(jù)全概率公式

可以求得總樣本中病例對(duì)照的比例r和例數(shù)。

實(shí)例2 假定設(shè)計(jì)一項(xiàng)病例對(duì)照研究分析吸煙與肺癌的關(guān)系，人群中吸煙的比例為px=0.2，吸煙的OR為2，我們要計(jì)算給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α=0.05和功效P=0.08時(shí)的樣本量。

如果按照病例與對(duì)照1∶1設(shè)計(jì)，那么A=1，根據(jù)公式(13)計(jì)算得到需要的總樣本量為

其中，病例和對(duì)照各225例。

如果采用最優(yōu)設(shè)計(jì)，根據(jù)公式(16)計(jì)算得到不吸煙人群中的最優(yōu)肺癌患者和非肺癌患者比例為

這意味著不吸煙人群中需要調(diào)查的非肺癌患者比肺癌患者多73%。代入公式(13)計(jì)算得到需要的總樣本量為

其中非肺癌患者的例數(shù)為

肺癌患者的例數(shù)為166。總樣本量減少33例，約7%，病例組樣本量減少59例，約26%。

2.暴露因素為有序多分類(lèi)

模型僅含有一個(gè)有序多分類(lèi)暴露因素時(shí)，logistic回歸(6)可簡(jiǎn)化為

(17)

其中，xi=l1,…,ls(i=1,…,n)。記A=eα0,B=eβ,fi=P(x=li)(i=1,…,s)，對(duì)于假設(shè)檢驗(yàn)：H0:β=0,H1:β≠0，給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和功效P時(shí)拒絕H0所需的樣本量為

(18)

給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和樣本量n時(shí)，功效為

(19)

當(dāng)s=2,l1=0,l2=1,f1=1-px,f2=px時(shí)，得到的結(jié)果與暴露為二分類(lèi)變量時(shí)的結(jié)果一致。當(dāng)s=3,l1=0,l2=1,l3=2,f1=1-f2-f3,f2=px1,f3=px2時(shí)，給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和功效P時(shí)拒絕H0所需的樣本量為

(20)

計(jì)算樣本量時(shí)，需要指定的參數(shù)有：

① I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和功效P，備擇假設(shè)下暴露因素的效應(yīng)(OR值)B；

②指定暴露因素和結(jié)局的分布，即人群的暴露率(或比例)px1和px2，未暴露人群中結(jié)局的發(fā)生率(或比例)py。

實(shí)例3 假定設(shè)計(jì)一項(xiàng)隊(duì)列研究分析每日吸煙量與肺癌的關(guān)系，每日吸煙量分為3類(lèi)：不吸煙、≤1包、>1包，人群中的比例分別為0.8,0.1,0.1，不吸煙人群中肺癌的發(fā)生率為py=0.001，吸煙的OR為2，根據(jù)公式(19)，給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α=0.05和功效P=0.8時(shí)的樣本量為15117。

3.二分類(lèi)暴露因素和二分類(lèi)混雜

模型僅含有一個(gè)二分類(lèi)暴露因素和一個(gè)二分類(lèi)混雜因素時(shí)，即m=2，logistic回歸(6)可簡(jiǎn)化為

(21)

暴露與混雜因素的關(guān)系定義為

(22)

記A=eα0,B=eβ,C=ec,D=ed,G=eγ,px=P(xi=1)，pz=P(zi=1)，對(duì)于假設(shè)檢驗(yàn)：H0:β=0,H1:β≠0，給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和功效P時(shí)拒絕H0所需的樣本量為

(23)

其中，

給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和樣本量n時(shí)，功效為

(24)

計(jì)算樣本量時(shí)，需要指定的參數(shù)有：

① I類(lèi)錯(cuò)誤水平α和功效P，備擇假設(shè)下暴露因素的效應(yīng)B；

②指定暴露因素和混雜因素的分布及暴露與混雜的關(guān)系：人群的暴露率(或比例)px，人群中混雜因素的發(fā)生率(或比例)pz，混雜因素與暴露因素的OR值D；或者指定暴露因素和混雜因素的聯(lián)合分布：π00、π10、π01、π11；

③混雜因素的效應(yīng)值G，非暴露人群中結(jié)局的發(fā)生率(或比例)py。

實(shí)例4 假定要設(shè)計(jì)一項(xiàng)隊(duì)列研究分析吸煙與肺癌的關(guān)系，考慮的混雜因素為性別，人群中吸煙的比例為px=0.2，不吸煙人群中肺癌的發(fā)生率為py=0.001，吸煙的OR為2，男女為1∶1，假定性別與吸煙是獨(dú)立的(D=1)，男女患肺癌的概率沒(méi)有差別(G=1)，則給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α=0.05和功效P=0.8時(shí)的樣本量為61405。與實(shí)例1中不考慮性別這個(gè)混雜因素時(shí)計(jì)算的樣本量一致。因而，與結(jié)局和暴露都無(wú)關(guān)的變量不影響樣本量。

實(shí)例5 在實(shí)例4中，如果假定男性吸煙的比例是女性的2倍(D=2)，那么，給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α=0.05和功效P=0.8時(shí)的樣本量為63021。因而，與結(jié)局無(wú)關(guān)，而與暴露有關(guān)的變量也會(huì)影響樣本量。

實(shí)例6 在實(shí)例4中，如果假定男性患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是女性的2倍(G=2)，那么，給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α=0.05和功效P=0.8時(shí)的樣本量為41027。因而，與結(jié)局有關(guān)，而與暴露無(wú)關(guān)的變量會(huì)影響樣本量。

實(shí)例7 在實(shí)例4中，如果假定男性吸煙的風(fēng)險(xiǎn)是女性的2倍(D=2)，男性患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是女性的2倍(G=2)，那么，給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平α=0.05和功效P=0.8時(shí)的樣本量為39930。因而，與結(jié)局和暴露都有關(guān)的混雜因素會(huì)影響樣本量。

與線性回歸不同，在logistic回歸中增加一個(gè)與暴露因素獨(dú)立的混雜變量也會(huì)改變暴露因素的回歸系數(shù)的方差，從而影響樣本量和功效的計(jì)算。Robinson和Jewell[12]也指出線性回歸中一些結(jié)論并不能直接外推到logistic回歸中。圖2描述了給定I類(lèi)錯(cuò)誤水平和功效時(shí)的樣本量隨著暴露的效應(yīng)和暴露與混雜的效應(yīng)的變化，以及與不含混雜變量時(shí)樣本量的比較。

討 論

logistic回歸中，現(xiàn)有的樣本量和功效計(jì)算的方法主要基于率差的檢驗(yàn)[10]、似然比檢驗(yàn)和得分檢驗(yàn)，盡管有模擬研究[13]比較這些方法，但并沒(méi)有得到一致的結(jié)果。Wald檢驗(yàn)是logistic回歸中回歸系數(shù)的常用的檢驗(yàn)方法，但在實(shí)際應(yīng)用中存在樣本量計(jì)算時(shí)采用的統(tǒng)計(jì)量和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)采用的統(tǒng)計(jì)量不一致的情況。為此，本文介紹了一類(lèi)基于Wald檢驗(yàn)的樣本量和功效的計(jì)算，并推導(dǎo)了兩類(lèi)簡(jiǎn)單情形下的樣本量和功效公式。目前公式(13)和(23)在PASS 15.0中可以實(shí)現(xiàn)。Wald檢驗(yàn)是回歸系數(shù)的假設(shè)檢驗(yàn)中最常用的一種檢驗(yàn)方法，因而這類(lèi)方法可以推廣到其他模型的回歸系數(shù)的檢驗(yàn)中，現(xiàn)有文獻(xiàn)中已經(jīng)用于中介分析[14]、縱向數(shù)據(jù)[15]和結(jié)構(gòu)方程模型[16]。

當(dāng)暴露因素為k(k≥3)個(gè)分類(lèi)無(wú)序多分類(lèi)變量時(shí)，通常設(shè)定k-1個(gè)二分類(lèi)啞變量引入模型中分析，因此，無(wú)序多分類(lèi)暴露因素的分析可以轉(zhuǎn)換為多個(gè)二分類(lèi)暴露進(jìn)行分析。但是當(dāng)k>3時(shí)，信息矩陣的逆沒(méi)有通用公式，因而不能得到顯示的公式。當(dāng)暴露因素為連續(xù)變量時(shí)，信息矩陣的計(jì)算涉及積分，因而也得不到通用公式。此外，本方法計(jì)算樣本量時(shí)需要指定的參數(shù)py是參考人群中結(jié)局的發(fā)生比例，而不是一般人群中的結(jié)局的發(fā)生率，當(dāng)考慮協(xié)變量時(shí)，在實(shí)際操作中不易獲得py。

確定最優(yōu)病例對(duì)照比例是病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)中的一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)閘ogistic回歸的截距項(xiàng)表示參考人群中病例與對(duì)照的比例，而樣本量計(jì)算公式是這個(gè)比例的函數(shù)，因此可以求得參考人群中病例與對(duì)照的比例。本文中推導(dǎo)了僅含有暴露因素時(shí)的最優(yōu)病例對(duì)照比例，對(duì)于其他情況下，不能得到顯性表達(dá)式，需要通過(guò)迭代計(jì)算。

在logistic回歸中存在與結(jié)局有關(guān)的協(xié)變量時(shí)，無(wú)論該變量是否與感興趣的暴露因素有關(guān)，都會(huì)影響樣本量?，F(xiàn)有方法僅能得到存在一個(gè)混雜變量時(shí)的計(jì)算公式，實(shí)際情況中可能多個(gè)混雜因素同時(shí)存在，這時(shí)如何計(jì)算樣本量是需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題。